近日，雷鋒網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》以“AI制藥·下一個(gè)現(xiàn)象級(jí)賽道”為主題，邀請(qǐng)百圖生科、劑泰醫(yī)藥、未知君、望石智慧、英矽智能、星藥科技六家先鋒企業(yè)，舉辦了一場(chǎng)線上云峰會(huì)。

作為此次活動(dòng)的演講嘉賓，未知君首席生信科學(xué)家胡函以《AI賦能下的腸道微生態(tài)藥物臨床研究》為題，進(jìn)行了演講。

胡函表示：“現(xiàn)如今，腸道微生物藥物的認(rèn)可度已經(jīng)越來(lái)越高，國(guó)際頂級(jí)藥企紛紛布局，相比于大家已知的小分子及大分子藥物，其有著安全性高、研發(fā)周期短、適用性廣等多種優(yōu)點(diǎn)?！?/p>

以安全性為例，因?yàn)槟c道微生物藥物都是人體腸道內(nèi)共生菌，這種共生關(guān)系是在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成，藥物安全性得到了進(jìn)化檢驗(yàn)。

雖然具有多種臨床優(yōu)點(diǎn)，但腸道微生物藥物真正的最后落地，還面臨人工對(duì)菌種測(cè)試手段有限和求解周期過(guò)長(zhǎng)等問(wèn)題。

人體腸道大約有500至100個(gè)菌種，在其中尋找特定菌種組合，運(yùn)算量將是天文數(shù)字，超出人類(lèi)極限，而且隨著菌種數(shù)量增加，難度、耗時(shí)、耗費(fèi)也呈指數(shù)上升。

在此背景下，人工智能+高通量篩選手段，能夠以數(shù)據(jù)+算法方式，革命性提升微生態(tài)制藥速度。  

目前，未知君以組學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，已經(jīng)研發(fā)出AI+數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)和生物計(jì)算的六大跨組學(xué)平臺(tái)。

其中主要以多組學(xué)計(jì)算平臺(tái)為基礎(chǔ)，采集腸道菌16S、宏基因組、代謝組數(shù)據(jù)以及宿主代謝組、免疫組數(shù)據(jù)，并通過(guò)提取數(shù)據(jù)關(guān)鍵信息。

將這些數(shù)據(jù)在機(jī)器學(xué)習(xí)和生信分析工具實(shí)現(xiàn)菌群亞型監(jiān)測(cè)，降維分析和表型關(guān)聯(lián)分析，找出可以進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的合適菌群。

以下是演講全部?jī)?nèi)容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變?cè)獾恼砗途庉嫞?/strong>

深圳未知君生物科技成立于2017年11月，是國(guó)內(nèi)首家專(zhuān)注于腸道微生態(tài)的AI制藥公司，旨在通過(guò)糞便移植、配方菌等微生物治療方式，實(shí)現(xiàn)腸道及其他系統(tǒng)性疾病的緩解或治療。

腸道微生物賽道簡(jiǎn)介

腸道微生物是一個(gè)較新的研究領(lǐng)域，腸道微生物組被認(rèn)為是人體的第二個(gè)基因組。

腸道微生物中，無(wú)論是細(xì)胞數(shù)目、基因數(shù)目，還是可成藥靶點(diǎn)數(shù)目都遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人體。

它們與人體內(nèi)機(jī)體功能有著密切關(guān)系，例如免疫作用、代謝作用、神經(jīng)調(diào)控作用等等。

除此之外，腸道微生物還能起到調(diào)節(jié)人體微生態(tài)作用，這都為腸道微生物領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)提供了廣闊的前景。

腸道微生物藥物開(kāi)發(fā)，引領(lǐng)了整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)入一個(gè)嶄新時(shí)代，相較于傳統(tǒng)小分子、大分子藥物，腸道微生物藥物具有這樣一系列特點(diǎn)：

首先，腸道微生物藥物的安全性更高，這是因?yàn)槟c道微生物藥物來(lái)源于人體腸道內(nèi)共生菌。

這種共生關(guān)系是在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成，藥物安全性得到了進(jìn)化過(guò)程檢驗(yàn)，因此在安全性上要優(yōu)于人工合成小分子及大分子藥物。

其次，腸道微生物藥物的研發(fā)周期更短。

腸道微生物藥物研發(fā)突破了固有靶點(diǎn)限制和研發(fā)路徑，能夠直接基于人體數(shù)據(jù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，因此在研發(fā)周期上有別于傳統(tǒng)藥物。

再者，腸道微生物藥物能夠適用更加廣泛的適應(yīng)癥。

一方面，腸道微生物與人體內(nèi)的多個(gè)器官、系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)都息息相關(guān)，更與50多種疾病和腸道微生物失調(diào)相關(guān)；

另一方面，微生態(tài)藥物能夠通過(guò)多種途徑產(chǎn)生綜合效應(yīng)，所以它能夠適用更廣泛適應(yīng)癥。

所以腸道微生物藥物開(kāi)發(fā)，將引領(lǐng)著整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)入一個(gè)嶄新時(shí)代。

2009年到2018年，腸道微生物相關(guān)研究文獻(xiàn)數(shù)量快速增長(zhǎng)，關(guān)于腸道微生物治療手段相關(guān)臨床研究注冊(cè)數(shù)量也快速增長(zhǎng)。

在此背景下，很多國(guó)際藥企都積極加入腸道微生態(tài)制藥當(dāng)中，與腸道微生態(tài)制藥企業(yè)進(jìn)行綁定，針對(duì)具體適應(yīng)癥進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。

未知君在阿爾茲海默癥治療研究上，就與日本大型藥企衛(wèi)材進(jìn)行數(shù)據(jù)方面合作，在關(guān)于腎臟疾病上，也與國(guó)內(nèi)三生制藥達(dá)成合作，這反映了整個(gè)腸道微生態(tài)藥企和國(guó)際大型藥企合作已成為一大趨勢(shì)。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些合作模式是多種多樣的，既可以體現(xiàn)在細(xì)節(jié)，例如在單菌、配方菌，以及菌相關(guān)小分子合作，也可以體現(xiàn)在藥物開(kāi)發(fā)，生產(chǎn)制造等方面合作。

從不同臨床階段分布上，我們可以發(fā)現(xiàn)微生物藥企與國(guó)際藥企之間合作大部分集中在早期發(fā)現(xiàn)以及臨床前階段。

當(dāng)然，臨床二期和三期也有不少合作案例，例如微生物組學(xué)新銳Finch Therapeutics與武田(Takeda)，ASMB與艾爾建(Allergan) 之間的合作。

這些都屬于臨床前試驗(yàn)階段（Pre-Clinical）階段配方菌相關(guān)商業(yè)合作，這也是未知君重點(diǎn)關(guān)注的方向。

微生物藥物四大形態(tài)

縱觀整個(gè)歷史，微生態(tài)藥物最早記錄出現(xiàn)在中國(guó)，在東晉時(shí)期，葛洪在其所著《時(shí)后備急方》中，就記載了使用糞清治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉。

明朝時(shí)期，李時(shí)珍《本草綱目》中也有“黃龍湯”相關(guān)記載。

進(jìn)入到現(xiàn)代，糞清移植技術(shù)發(fā)展了起來(lái)，糞清移植（FMT）的英文全稱(chēng)是Fecal microbiota transplantation。

它的基本邏輯是通過(guò)將健康人糞便里的功能菌群移植到患者腸道內(nèi)，幫助患者改善或重建腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道以及其他系統(tǒng)性疾病緩解和治療。

技術(shù)發(fā)展到現(xiàn)在又形成了一些具體的治療形式。

其一，是上述中所提及的糞清移植（FMT）技術(shù)，通過(guò)腸鏡或是口服腸溶膠囊的方式，在臨床上應(yīng)用全菌對(duì)患者進(jìn)行治療。

其二，是配方菌藥物，當(dāng)菌種成分明確時(shí)候，可以形成特定配方菌藥物。

其三，是代謝產(chǎn)物藥物，當(dāng)我們對(duì)具體菌種和其宿主之間作用機(jī)制有了十分清晰的認(rèn)識(shí)，就能夠針對(duì)代謝層面實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)業(yè)化。

其四，是人工改造菌藥物，部分制藥公司會(huì)針對(duì)現(xiàn)有菌種進(jìn)行一定改造，以實(shí)現(xiàn)特定基因功能高效表達(dá)，并應(yīng)用到特定治療場(chǎng)景上。

現(xiàn)階段，以上四種微生物藥物都分別有相應(yīng)公司進(jìn)行相關(guān)研究。

其中值得一提的是，2000年8月，老牌微生物制藥公司Seres所研發(fā)用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）藥物ser-109，已將達(dá)到Ⅲ期臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，這對(duì)整個(gè)微生態(tài)制藥行業(yè)都是重要的里程碑事件。

在藥物監(jiān)管方面，微生物制藥也走過(guò)非常漫長(zhǎng)的一段路程，從2013年到2016年，F(xiàn)DA對(duì)微生物制藥產(chǎn)業(yè)態(tài)度逐漸松動(dòng)，相關(guān)指導(dǎo)意見(jiàn)也逐漸細(xì)化。

在市場(chǎng)監(jiān)管上，美國(guó)從微生物開(kāi)發(fā)到臨床試驗(yàn)各方面都有詳盡官方指導(dǎo)；亞洲區(qū)域中，韓國(guó)與日本的監(jiān)管體系發(fā)展較快，而中國(guó)在這方面還有很大提升空間。

人工智能和微生物高通量篩選將是整個(gè)微生態(tài)藥物開(kāi)發(fā)的未來(lái)。

人工方式對(duì)菌種進(jìn)行測(cè)試求解的周期很長(zhǎng)，人體腸道大約有500至100個(gè)菌種，在其中尋找特定菌種組合，其運(yùn)算量將是天文數(shù)字，超出人類(lèi)的極限 。而且隨著菌種數(shù)量增加，難度、耗時(shí)、耗費(fèi)均呈指數(shù)上升。

人工智能和高通量篩選手段，能夠解決傳統(tǒng)方式下，微生態(tài)藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間和成本問(wèn)題，革命性提升微生態(tài)制藥速度。   

未知君目前主要采用Bottom-up與Top-down相結(jié)合的新型微生物藥物開(kāi)發(fā)模式。

Top-down由數(shù)據(jù)所驅(qū)動(dòng)，其出發(fā)點(diǎn)來(lái)源于FMT在臨床病人上的真實(shí)數(shù)據(jù)。當(dāng)決定針對(duì)某個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)候，臨床研究就已經(jīng)預(yù)先顯示FMT治療方式在對(duì)該適應(yīng)癥的效果。

然后通過(guò)未知君所構(gòu)建的幾大平臺(tái)，包括多組學(xué)平臺(tái)、知識(shí)庫(kù)平臺(tái)、AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，以及各種數(shù)據(jù)挖掘方式，具體細(xì)化到到特定菌種，以其發(fā)揮作用機(jī)制。

Top-down模式能夠很大程度上減少藥物從細(xì)胞到動(dòng)物模型，再到人體應(yīng)用過(guò)程中系統(tǒng)轉(zhuǎn)變帶來(lái)的不確定性，幫助開(kāi)發(fā)者提前錨定藥物有效性。

但同時(shí)，這種模式也存在迭代次數(shù)較多，中間機(jī)制挖掘要求較高等缺點(diǎn)。

Bottom-up是未知君的另外一條藥物開(kāi)發(fā)思路。

公司首先對(duì)已有菌種進(jìn)行功能信息研究，并建立自己的菌株庫(kù)，這此基礎(chǔ)上，針對(duì)特定適應(yīng)癥，在菌株庫(kù)內(nèi)進(jìn)行功能信息篩選，從而形成合適配方菌組合，并進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物模型和臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

未知君運(yùn)用Top-down和Bottom-down兩套路線，相互結(jié)合共同推進(jìn)微生物藥物開(kāi)發(fā)。

目前，未知君擁有自主研發(fā)的IT與BT相結(jié)合的六大平臺(tái)。

多組學(xué)計(jì)算平臺(tái)用于采集腸道菌16S、宏基因組、代謝組數(shù)據(jù)以及宿主代謝組、免疫組數(shù)據(jù)，并從這些數(shù)據(jù)中提取功能層面信息。

將這部分信息引入到關(guān)鍵菌發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)和生信分析工具實(shí)現(xiàn)菌群亞型監(jiān)測(cè)，降維分析和表型關(guān)聯(lián)分析。

微生物知識(shí)庫(kù)平臺(tái)將進(jìn)一步整合自有和公開(kāi)數(shù)據(jù)集，挑選出下一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的菌群。

生物技術(shù)平臺(tái)將在上述環(huán)節(jié)理論基礎(chǔ)下，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)菌群分離、驗(yàn)證與藥物生產(chǎn)。生物技術(shù)平臺(tái)分為培養(yǎng)組學(xué)平臺(tái)、動(dòng)物模型驗(yàn)證平臺(tái)以及微生態(tài)藥物生產(chǎn)平臺(tái)。

培養(yǎng)組學(xué)平臺(tái)能夠從樣本中將目標(biāo)菌種分離出來(lái)，并進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)得到具體菌株，然后通過(guò)動(dòng)物模型驗(yàn)證平臺(tái)進(jìn)行驗(yàn)證。

最終，通過(guò)微生態(tài)藥物生產(chǎn)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)配方菌藥物膠囊構(gòu)建。

未知君的多組學(xué)平臺(tái)是AI制藥的核心計(jì)算平臺(tái)。

在框架上，腸道微生物的16S、宏觀基因組數(shù)據(jù)，單菌的全基因組數(shù)據(jù)以及宿主來(lái)源于血液和尿液的代謝組數(shù)據(jù)，在被采集后會(huì)通過(guò)預(yù)先設(shè)定的QC（Quality control）步驟來(lái)進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。

質(zhì)量合格后各套數(shù)據(jù)都會(huì)進(jìn)入其相應(yīng)計(jì)算分析流程，最終得到標(biāo)準(zhǔn)化文本數(shù)據(jù)。

未知君針對(duì)多組學(xué)計(jì)算平臺(tái)進(jìn)行了非常多的流程優(yōu)化和自定義開(kāi)發(fā)，以實(shí)現(xiàn)最大化獲取微生物功能層面信息。

除此之外，未知君在計(jì)算工程資源上也下了很大功夫，所有數(shù)據(jù)計(jì)算流程都部署在公司內(nèi)部高性能計(jì)算集群以及亞馬遜云上，因此能夠?qū)崿F(xiàn)非?？焖俚目蓴U(kuò)展計(jì)算。

在上下游部門(mén)對(duì)接上，可視化前端平臺(tái)能夠?qū)τ?jì)算數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化，更便于計(jì)算部門(mén)與生產(chǎn)部門(mén)之間的信息交流。

AI+數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)尋找關(guān)鍵菌：未知君在關(guān)鍵菌篩選方面也做了非常多的工作。

首先數(shù)據(jù)源上，無(wú)論是具體某個(gè)單菌的全基因組信息，還是來(lái)自于疾病和健康個(gè)體對(duì)照的微生物群落信息，都可以通過(guò)前述多組學(xué)平臺(tái)獲得。

在獲取了原始數(shù)據(jù)之后，通過(guò)特有算法，未知君能夠?qū)?shù)據(jù)解析精準(zhǔn)到單株水平，并能夠得到菌體耐藥性、基因組特性、代謝特性等功能性特征。

這些功能性特征信息后續(xù)可以通過(guò)模型手段與具體疾病相關(guān)聯(lián)，并由此反推，具體是哪些菌種的哪些基因功能，在疾病中起著主要作用。

基于這樣分析，對(duì)不同菌種在疾病中間貢獻(xiàn)程度進(jìn)行排名打分并進(jìn)行排序提出相關(guān)假設(shè)，這是整個(gè)流程總體邏輯。

當(dāng)篩選出合適配方菌組合后，這些菌株將被推進(jìn)到臨床試驗(yàn)中。

微生物制藥vs常規(guī)臨床試驗(yàn)差異

微生物制藥與傳統(tǒng)小分子、大分子制藥，在臨床上既有相同地方，也有許多獨(dú)到之處。

首先相同地方，微生物制藥需要遵循臨床試驗(yàn)基本規(guī)則，試驗(yàn)?zāi)康氖菫榱藱z測(cè)藥品安全性與有效性。

在試驗(yàn)方案的制定上，需要依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床設(shè)計(jì)方案去設(shè)計(jì)相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案，同時(shí)根據(jù)適應(yīng)癥和實(shí)驗(yàn)?zāi)康木倪x擇對(duì)應(yīng)試驗(yàn)人群，在臨床各期按照要求進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)驗(yàn)。

微生物制藥也反映出一些獨(dú)有特點(diǎn)，首先就是個(gè)體差異較大。

腸道細(xì)菌與人體是一個(gè)互相作用的體系，飲食、外界環(huán)境因素、個(gè)體遺傳因素都會(huì)使得腸道微生物出現(xiàn)差異，供體和受體的菌群結(jié)構(gòu)都會(huì)對(duì)菌群定植和最后治療效果產(chǎn)生影響。

因此，當(dāng)條件允許的時(shí)候可以考慮針對(duì)患者自身情況，在篩選期進(jìn)行菌群配型，選擇菌群類(lèi)型相似的受體做一個(gè)治療組，以決定能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期治療效果特定菌群。

另外，在微生物制藥的臨床試驗(yàn)中也有安全觀察期，因?yàn)槲⑸镏扑幫欠浅?fù)雜的體系，很難簡(jiǎn)單針對(duì)某個(gè)特定成分進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究。

現(xiàn)階段多數(shù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)在1個(gè)月左右，安全隨訪會(huì)持續(xù)3-6個(gè)月。

最后，腸道菌群供體外部狀況還存在不確定性以及測(cè)序技術(shù)限制，使得產(chǎn)品批次之間會(huì)出現(xiàn)一定差異。

因此，在微生物制藥的時(shí)候，為了避免這種批次效應(yīng)，需要積累批量樣品進(jìn)行測(cè)序，對(duì)其做細(xì)致考量。

以FMT給藥為例，這是未知君在臨床方面的基本操作流程：

首先是篩選期，這個(gè)階段大概是15天時(shí)間，符合條件患者會(huì)被挑選編組，然后進(jìn)入FMT治療階段。

這一階段分為兩個(gè)時(shí)期，在為期一周左右的治療期中，試驗(yàn)病人將會(huì)進(jìn)行一周三次左右的高強(qiáng)度FMT治療。

在這之后，三周時(shí)間被稱(chēng)作維持期，這個(gè)期間內(nèi)通過(guò)間接性給藥維持之前治療效果。

整個(gè)治療周期耗時(shí)1個(gè)月左右，治療期結(jié)束后的8周時(shí)間是為療效觀察期，進(jìn)一步往后會(huì)有為期12周安全觀察期。

演講最后，給未知君做個(gè)廣告，在成立后三年多時(shí)間里，未知君先后與各大醫(yī)院以及研究單位合作成立研發(fā)、轉(zhuǎn)化相關(guān)實(shí)驗(yàn)室與平臺(tái)。

截止當(dāng)前，未知君通過(guò)與北大腫瘤醫(yī)院合作，已經(jīng)獲得第一個(gè)臨床倫理批件，數(shù)據(jù)庫(kù)也已經(jīng)收集近4000例樣本，是全球關(guān)于PD-1治療前最大的糞便樣本庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)。

問(wèn)答環(huán)節(jié)

Q1.腸道菌群與兒童自閉癥之間的相關(guān)作用是怎樣的？

胡寒：因?yàn)槲以诠纠镓?fù)責(zé)的一個(gè)主要方向就是兒童自閉癥，所以對(duì)這一塊調(diào)研工作比較多。

簡(jiǎn)單介紹一下腸道微生物怎么樣參與對(duì)大腦，包括人的情緒、認(rèn)知這方面的調(diào)控。這個(gè)領(lǐng)域叫做腸腦軸，腸道微生物與宿主的互作可以直接或者間接影響大腦活動(dòng)和人的行為認(rèn)知。

在自閉癥上，微生物的作用主要在幾個(gè)方面，一是腸道微生物能夠直接或者間接參與到一些關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控，例如血清素5-羥色胺，多巴胺，以及GABA。有些微生物可以自身合成GABA，我們公司里也有專(zhuān)門(mén)項(xiàng)目來(lái)篩選高產(chǎn)GABA微生物。 

另一方面，微生物還有助于對(duì)環(huán)境中毒素進(jìn)行降解，以起到保護(hù)作用。

自閉癥成因里面，有一部分自閉癥發(fā)生機(jī)制，是一些病原菌或一些環(huán)境污染的毒素神經(jīng)起到的毒害作用。健康的微生物群落能夠有效去降解這些環(huán)境毒素，或抑制病原菌生長(zhǎng)，從而起到保護(hù)作用。

還有一些微生物能夠調(diào)控腸道通透性，增加腸道細(xì)胞致密程度，以減少有害物質(zhì)進(jìn)入血液的機(jī)會(huì)，從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用。

所以腸道細(xì)菌既可以通過(guò)直接或間接調(diào)控人腦部行為情緒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，也可以通過(guò)降解環(huán)境毒素，改善腸道屏障通透性來(lái)發(fā)揮作用。

Q2： AI藥物研發(fā)的原始數(shù)據(jù)獲取來(lái)源都有哪些？

胡寒：這取決于AI藥物研發(fā)所解決的問(wèn)題。

很多AI制藥公司會(huì)專(zhuān)注進(jìn)行藥物靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)，或者是研究小分子結(jié)構(gòu)與靶點(diǎn)結(jié)合情況，獲取的數(shù)據(jù)實(shí)際上是圍繞具體場(chǎng)景來(lái)進(jìn)行。

我們的開(kāi)發(fā)走的是人體優(yōu)先路線，需要在臨床上去預(yù)先獲取FMT治療效果數(shù)據(jù)，所以會(huì)優(yōu)先考慮在人體上采集臨床相關(guān)以及和微生物相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行發(fā)掘提出假設(shè)。

機(jī)制研究階段，我們需要深入了解細(xì)菌的功能，又需要有高質(zhì)量的單菌數(shù)據(jù)來(lái)幫助訓(xùn)練細(xì)菌代謝模型

所以藥物研發(fā)原始數(shù)據(jù)獲取來(lái)源，實(shí)際上取決于具體的研究階段和要解決的問(wèn)題。

Q3：在算法設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)如何與藥學(xué)家進(jìn)行合作，將先驗(yàn)知識(shí)指導(dǎo)算法設(shè)計(jì)，從而使算法效率更高，結(jié)果更加安全科學(xué)。

胡寒：一方面，熟悉算法的分析人員和算法工程師，非常有必要在相應(yīng)領(lǐng)域內(nèi)與專(zhuān)家進(jìn)行合作和探討。

但是，根據(jù)一個(gè)頂級(jí)AI算法大牛，配合一個(gè)頂級(jí)生物學(xué)大牛，但兩者并不一定能夠產(chǎn)生非常好的效果。

需要有一個(gè)角色來(lái)進(jìn)行串接，對(duì)各專(zhuān)業(yè)進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)劃，構(gòu)建一套溝通體系。而不是簡(jiǎn)單將A、B、C三個(gè)不同背景人湊在一塊，指望他們碰出火花。

然后是找對(duì)人，例如微生物制藥里面，我們首先要考慮的是到底想治療什么樣的疾病。如果我們關(guān)注的是像CDI一樣由特定病原菌所引起的疾病。

從制藥角度，我們可以把一些健康人腸道微生物給移植過(guò)去，不管這些供體的男女胖瘦，只要健康腸菌能夠抑制病原菌就可以。

如果要進(jìn)行開(kāi)發(fā)的話，首先需要對(duì)這個(gè)病本身發(fā)病機(jī)制以及致病菌株有足夠了解，對(duì)整個(gè)微生物健康生態(tài)有一定程度了解。

對(duì)于腫瘤免疫或自閉癥這樣復(fù)雜的疾病，更多是偏重在菌群代謝和免疫方面作用機(jī)制，以及這種疾病具體病理機(jī)制方面研究。需要相關(guān)的專(zhuān)業(yè)人才。

Q4： AI藥物研發(fā)后續(xù)開(kāi)發(fā)路徑可能形成商業(yè)化形式是什么？是以與big farmer合作的方式，還是以受到藥企委托去做外包服務(wù)的方式。

胡寒：放在整個(gè)行業(yè)里，藥企和CRO公司兩種方向都是可能的。從AI制藥這個(gè)名詞來(lái)看，對(duì)自己宣傳的賣(mài)點(diǎn)肯定是在AI上，所以技術(shù)方向肯定要有自己的特長(zhǎng)之處。

基于這個(gè)邏輯，很多AI藥物開(kāi)發(fā)，實(shí)際上會(huì)走 CRO方式，例如晶泰在早期階段就是進(jìn)行藥物晶型方面研究，并在這方面做得非常深入，基于這樣一個(gè)平臺(tái)和大藥廠進(jìn)行合作。

當(dāng)然這也取決于各家公司所擁有的稀缺資源種類(lèi)或自己的優(yōu)勢(shì)。

例如公司如果在臨床上與醫(yī)院合作，可以獲取非常多的樣本，或者可以很好對(duì)特定適應(yīng)癥進(jìn)行相應(yīng)細(xì)菌篩選，就可以往藥廠方向推進(jìn)，所以這個(gè)問(wèn)題取決于各家公司所具有的資源和優(yōu)勢(shì)。

Q5：未知君所設(shè)計(jì)的藥物在服用前需要對(duì)腸道菌群取樣測(cè)序嗎？

胡寒：我們當(dāng)前設(shè)計(jì)藥物是需要對(duì)腸道菌群進(jìn)行測(cè)序的，有幾方面考慮，一是通過(guò)測(cè)序了解到病人初始的腸道狀況，這一狀況是否會(huì)影響到最后的治療效果，二是與供體信息結(jié)合起來(lái)，判斷兩者相容性。

腸道微生物信息數(shù)據(jù)能幫助我們能夠更好了解治療的作用過(guò)程，進(jìn)行機(jī)制研究，也方便我們進(jìn)行治療方案改良和優(yōu)化，所以現(xiàn)階段需要在服用前進(jìn)行取樣測(cè)序。

Q6：大便取樣是否會(huì)存在的菌群的差異？

胡寒：我們比較今天和前幾天的樣本肯定會(huì)有一定程度波動(dòng)，例如我們今天看到有40%的菌，可能明天測(cè)的時(shí)候就變成30%，但不會(huì)出現(xiàn)根本性改變。

將多個(gè)人不同時(shí)間采樣數(shù)據(jù)做PCA或者PQA，你能發(fā)現(xiàn)同一個(gè)人樣本基本上是聚集在一起，當(dāng)出現(xiàn)較大差異時(shí)候，往往是由一些其他較強(qiáng)的外界因素干預(yù)所造成的。

例如這個(gè)人出現(xiàn)腹瀉情況，或者飲酒、服用抗生素等。這種較強(qiáng)外部因素干預(yù)菌群，將導(dǎo)致菌群出現(xiàn)非常大的改變。

Q7：如何用AI方式來(lái)研究腸道菌群和癌癥之間的關(guān)系？

胡寒：我們腫瘤方向的研究上是和北大腫瘤醫(yī)院達(dá)成合作，共同進(jìn)行消化道腫瘤方面研究。

由于機(jī)制非常復(fù)雜，我們機(jī)器學(xué)習(xí)方法來(lái)進(jìn)行特征提取和模型優(yōu)化，以研究某些具體相關(guān)菌以及通路，它可能和腫瘤病人接受PD-1治療之后應(yīng)答與不應(yīng)答之間有相關(guān)聯(lián)系。

Q8：未知君主力研發(fā)團(tuán)隊(duì)的背景組成？

胡寒：整個(gè)公司已經(jīng)發(fā)展到上百人的規(guī)模，其中相當(dāng)大一部分人員從事研發(fā)工作。 

生信方面，未知君在海外有一個(gè)博士團(tuán)隊(duì)來(lái)進(jìn)行生物信息的算法開(kāi)發(fā)和疾病機(jī)制的深入研究。國(guó)內(nèi)深圳有十幾人的團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行臨床或者研發(fā)的數(shù)據(jù)分析，分析方法優(yōu)化和生物信息工程流程搭建。

我們也有獨(dú)立的R＆D研發(fā)部門(mén)，由尹意銘博士總體負(fù)責(zé)。這個(gè)部門(mén)主要進(jìn)行培養(yǎng)組學(xué)的優(yōu)化工作，具體菌株的功能篩選和方法優(yōu)化，分子實(shí)驗(yàn)檢測(cè)分析方法優(yōu)化等工作。

我們的生產(chǎn)部門(mén)也在不停進(jìn)行生產(chǎn)條件和保存條件的優(yōu)化，新劑型的開(kāi)發(fā)等等。

Q9： 微生物藥物的服用一般是什么方式？口服、涂抹、注射？

胡寒：現(xiàn)在主要是以腸溶膠囊形式，藥物會(huì)在結(jié)直腸處釋放，臨床上偶爾也會(huì)使用腸鏡來(lái)進(jìn)行微生物治療。

涂抹可能會(huì)應(yīng)用在皮膚微生物相關(guān)疾病上，應(yīng)當(dāng)是和皮膚微生物相關(guān)應(yīng)用。我們一般不使用注射方式，細(xì)菌入血會(huì)風(fēng)險(xiǎn)較大。

Q10：如何應(yīng)用AI研究微生物與人體之間的互作關(guān)系？

胡寒：微生物是以群落形式存在，彼此之間有互作，有的微生物的產(chǎn)物會(huì)成為另外一個(gè)微生物輸入。在研究過(guò)程中需要考慮這些微生物之間互作關(guān)系及影響，這可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析以及代謝建模工作來(lái)完成。

微生物與宿主之間，可能是通過(guò)細(xì)菌代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)控某個(gè)代謝通路，或者細(xì)菌刺激某類(lèi)具體免疫細(xì)胞。如果想通過(guò)AI來(lái)研究這一領(lǐng)域，需要對(duì)這個(gè)互作機(jī)制進(jìn)行梳理，針對(duì)性地去搜集各個(gè)環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)。

這些數(shù)據(jù)和信息本質(zhì)上可用于構(gòu)建模型所需的各種feature，然后可以用通用機(jī)器學(xué)習(xí)模型，對(duì)這些feature進(jìn)行進(jìn)一步挑選，得到可能的機(jī)制或者藥物假設(shè)。

Q11：您覺(jué)得目前哪個(gè)適應(yīng)癥最可能在微生物藥物這塊取得突破？

胡寒：

微生物對(duì)于復(fù)雜系統(tǒng)的疾病具有非常大的優(yōu)勢(shì)。如果某種適應(yīng)癥機(jī)制和靶點(diǎn)已經(jīng)非常明確了，有非常多的小分子藥物，那微生物在中間可能起輔助作用。

艱難梭菌感染引起的腸腹瀉是微生物起治療作用的典范。因?yàn)槠D難梭菌耐藥性非常強(qiáng)，用傳統(tǒng)抗生素殺滅之后，會(huì)不斷地復(fù)發(fā)，并且釋放大量毒素，最后造成非常嚴(yán)重的腹瀉和其他副反應(yīng)。

通過(guò)微生物的微生態(tài)移植，直接把病原菌進(jìn)行壓制，從而取得治療效果。剛才講到，Seres在這一塊三期已經(jīng)取得非常不錯(cuò)的成果，所以我們預(yù)見(jiàn)，這個(gè)方向是微生物藥物最先取得突破的地方。

往后我認(rèn)為，免疫相關(guān)疾病和腦腸軸相關(guān)疾病都是微生物研究的熱點(diǎn)。在這些方向，傳統(tǒng)的治療方法有一定的局限性。此外腸道疾病如IBD，IBS，菌與宿主機(jī)制研究較早，可能會(huì)較快出成果。

引入微生物可能對(duì)這些治療方法起到輔助作用，就像在腫瘤中起的作用，或者提供全新治療途徑，像腦腸軸這樣一種作用機(jī)制，以前在自閉癥研究方面，很少去涉及。

未來(lái)這些方向的微生物藥物，很有可能取得突破。雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)

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