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| 本文作者： 劉海濤 | 2021-05-31 10:23 | 專題：AI新藥研發(fā)未來獨角獸云峰會 |
近日，雷鋒網《醫(yī)健AI掘金志》以“AI制藥·下一個現象級賽道”為主題，邀請百圖生科、劑泰醫(yī)藥、未知君、望石智慧、英矽智能、星藥科技六家先鋒企業(yè)，舉辦了一場線上云峰會。
作為此次活動的演講嘉賓，未知君首席生信科學家胡函以《AI賦能下的腸道微生態(tài)藥物臨床研究》為題，進行了演講。
胡函表示：“現如今，腸道微生物藥物的認可度已經越來越高，國際頂級藥企紛紛布局，相比于大家已知的小分子及大分子藥物，其有著安全性高、研發(fā)周期短、適用性廣等多種優(yōu)點?！?/p>
以安全性為例，因為腸道微生物藥物都是人體腸道內共生菌，這種共生關系是在長期進化過程中形成，藥物安全性得到了進化檢驗。
雖然具有多種臨床優(yōu)點，但腸道微生物藥物真正的最后落地，還面臨人工對菌種測試手段有限和求解周期過長等問題。
人體腸道大約有500至100個菌種，在其中尋找特定菌種組合，運算量將是天文數字，超出人類極限，而且隨著菌種數量增加，難度、耗時、耗費也呈指數上升。
在此背景下，人工智能+高通量篩選手段，能夠以數據+算法方式，革命性提升微生態(tài)制藥速度。
目前，未知君以組學數據為基礎，已經研發(fā)出AI+數據驅動和生物計算的六大跨組學平臺。
其中主要以多組學計算平臺為基礎，采集腸道菌16S、宏基因組、代謝組數據以及宿主代謝組、免疫組數據，并通過提取數據關鍵信息。
將這些數據在機器學習和生信分析工具實現菌群亞型監(jiān)測，降維分析和表型關聯分析，找出可以進行下一步實驗驗證的合適菌群。
以下是演講全部內容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變原意的整理和編輯：
深圳未知君生物科技成立于2017年11月，是國內首家專注于腸道微生態(tài)的AI制藥公司，旨在通過糞便移植、配方菌等微生物治療方式，實現腸道及其他系統性疾病的緩解或治療。
腸道微生物賽道簡介
腸道微生物是一個較新的研究領域，腸道微生物組被認為是人體的第二個基因組。
腸道微生物中，無論是細胞數目、基因數目，還是可成藥靶點數目都遠遠大于人體。
它們與人體內機體功能有著密切關系，例如免疫作用、代謝作用、神經調控作用等等。
除此之外，腸道微生物還能起到調節(jié)人體微生態(tài)作用，這都為腸道微生物領域藥物開發(fā)提供了廣闊的前景。
腸道微生物藥物開發(fā)，引領了整個藥物開發(fā)進入一個嶄新時代，相較于傳統小分子、大分子藥物，腸道微生物藥物具有這樣一系列特點：
首先，腸道微生物藥物的安全性更高，這是因為腸道微生物藥物來源于人體腸道內共生菌。
這種共生關系是在長期進化過程中形成，藥物安全性得到了進化過程檢驗，因此在安全性上要優(yōu)于人工合成小分子及大分子藥物。
其次，腸道微生物藥物的研發(fā)周期更短。
腸道微生物藥物研發(fā)突破了固有靶點限制和研發(fā)路徑，能夠直接基于人體數據進行開發(fā)，因此在研發(fā)周期上有別于傳統藥物。
再者，腸道微生物藥物能夠適用更加廣泛的適應癥。
一方面，腸道微生物與人體內的多個器官、系統穩(wěn)態(tài)都息息相關，更與50多種疾病和腸道微生物失調相關；
另一方面，微生態(tài)藥物能夠通過多種途徑產生綜合效應，所以它能夠適用更廣泛適應癥。
所以腸道微生物藥物開發(fā)，將引領著整個藥物開發(fā)進入一個嶄新時代。
2009年到2018年，腸道微生物相關研究文獻數量快速增長，關于腸道微生物治療手段相關臨床研究注冊數量也快速增長。
在此背景下，很多國際藥企都積極加入腸道微生態(tài)制藥當中，與腸道微生態(tài)制藥企業(yè)進行綁定，針對具體適應癥進行藥物開發(fā)。
未知君在阿爾茲海默癥治療研究上，就與日本大型藥企衛(wèi)材進行數據方面合作，在關于腎臟疾病上，也與國內三生制藥達成合作，這反映了整個腸道微生態(tài)藥企和國際大型藥企合作已成為一大趨勢。
統計數據發(fā)現，這些合作模式是多種多樣的，既可以體現在細節(jié)，例如在單菌、配方菌，以及菌相關小分子合作，也可以體現在藥物開發(fā)，生產制造等方面合作。
從不同臨床階段分布上，我們可以發(fā)現微生物藥企與國際藥企之間合作大部分集中在早期發(fā)現以及臨床前階段。
當然，臨床二期和三期也有不少合作案例，例如微生物組學新銳Finch Therapeutics與武田(Takeda)，ASMB與艾爾建(Allergan) 之間的合作。
這些都屬于臨床前試驗階段（Pre-Clinical）階段配方菌相關商業(yè)合作，這也是未知君重點關注的方向。
縱觀整個歷史，微生態(tài)藥物最早記錄出現在中國，在東晉時期，葛洪在其所著《時后備急方》中，就記載了使用糞清治療食物中毒和嚴重腹瀉。
明朝時期，李時珍《本草綱目》中也有“黃龍湯”相關記載。
進入到現代，糞清移植技術發(fā)展了起來，糞清移植（FMT）的英文全稱是Fecal microbiota transplantation。
它的基本邏輯是通過將健康人糞便里的功能菌群移植到患者腸道內，幫助患者改善或重建腸道菌群，實現腸道以及其他系統性疾病緩解和治療。
技術發(fā)展到現在又形成了一些具體的治療形式。
其一，是上述中所提及的糞清移植（FMT）技術，通過腸鏡或是口服腸溶膠囊的方式，在臨床上應用全菌對患者進行治療。
其二，是配方菌藥物，當菌種成分明確時候，可以形成特定配方菌藥物。
其三，是代謝產物藥物，當我們對具體菌種和其宿主之間作用機制有了十分清晰的認識，就能夠針對代謝層面實現藥物產業(yè)化。
其四，是人工改造菌藥物，部分制藥公司會針對現有菌種進行一定改造，以實現特定基因功能高效表達，并應用到特定治療場景上。
現階段，以上四種微生物藥物都分別有相應公司進行相關研究。
其中值得一提的是，2000年8月，老牌微生物制藥公司Seres所研發(fā)用于治療復發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）藥物ser-109，已將達到Ⅲ期臨床試驗終點，這對整個微生態(tài)制藥行業(yè)都是重要的里程碑事件。
在藥物監(jiān)管方面，微生物制藥也走過非常漫長的一段路程，從2013年到2016年，FDA對微生物制藥產業(yè)態(tài)度逐漸松動，相關指導意見也逐漸細化。
在市場監(jiān)管上，美國從微生物開發(fā)到臨床試驗各方面都有詳盡官方指導；亞洲區(qū)域中，韓國與日本的監(jiān)管體系發(fā)展較快，而中國在這方面還有很大提升空間。
人工智能和微生物高通量篩選將是整個微生態(tài)藥物開發(fā)的未來。
人工方式對菌種進行測試求解的周期很長，人體腸道大約有500至100個菌種，在其中尋找特定菌種組合，其運算量將是天文數字，超出人類的極限 。而且隨著菌種數量增加，難度、耗時、耗費均呈指數上升。
人工智能和高通量篩選手段，能夠解決傳統方式下，微生態(tài)藥物開發(fā)時間和成本問題，革命性提升微生態(tài)制藥速度。 
未知君目前主要采用Bottom-up與Top-down相結合的新型微生物藥物開發(fā)模式。
Top-down由數據所驅動，其出發(fā)點來源于FMT在臨床病人上的真實數據。當決定針對某個適應癥進行藥物開發(fā)的時候，臨床研究就已經預先顯示FMT治療方式在對該適應癥的效果。
然后通過未知君所構建的幾大平臺，包括多組學平臺、知識庫平臺、AI藥物發(fā)現平臺，以及各種數據挖掘方式，具體細化到到特定菌種，以其發(fā)揮作用機制。
Top-down模式能夠很大程度上減少藥物從細胞到動物模型，再到人體應用過程中系統轉變帶來的不確定性，幫助開發(fā)者提前錨定藥物有效性。
但同時，這種模式也存在迭代次數較多，中間機制挖掘要求較高等缺點。
Bottom-up是未知君的另外一條藥物開發(fā)思路。
公司首先對已有菌種進行功能信息研究，并建立自己的菌株庫，這此基礎上，針對特定適應癥，在菌株庫內進行功能信息篩選，從而形成合適配方菌組合，并進一步進行動物模型和臨床實驗驗證。
未知君運用Top-down和Bottom-down兩套路線，相互結合共同推進微生物藥物開發(fā)。
目前，未知君擁有自主研發(fā)的IT與BT相結合的六大平臺。
多組學計算平臺用于采集腸道菌16S、宏基因組、代謝組數據以及宿主代謝組、免疫組數據，并從這些數據中提取功能層面信息。
將這部分信息引入到關鍵菌發(fā)現平臺，通過機器學習和生信分析工具實現菌群亞型監(jiān)測，降維分析和表型關聯分析。
微生物知識庫平臺將進一步整合自有和公開數據集，挑選出下一步進行實驗驗證的菌群。
生物技術平臺將在上述環(huán)節(jié)理論基礎下，實現目標菌群分離、驗證與藥物生產。生物技術平臺分為培養(yǎng)組學平臺、動物模型驗證平臺以及微生態(tài)藥物生產平臺。
培養(yǎng)組學平臺能夠從樣本中將目標菌種分離出來，并進行擴大培養(yǎng)得到具體菌株，然后通過動物模型驗證平臺進行驗證。
最終，通過微生態(tài)藥物生產平臺實現配方菌藥物膠囊構建。
未知君的多組學平臺是AI制藥的核心計算平臺。
在框架上，腸道微生物的16S、宏觀基因組數據，單菌的全基因組數據以及宿主來源于血液和尿液的代謝組數據，在被采集后會通過預先設定的QC（Quality control）步驟來進行質量檢測。
質量合格后各套數據都會進入其相應計算分析流程，最終得到標準化文本數據。
未知君針對多組學計算平臺進行了非常多的流程優(yōu)化和自定義開發(fā)，以實現最大化獲取微生物功能層面信息。
除此之外，未知君在計算工程資源上也下了很大功夫，所有數據計算流程都部署在公司內部高性能計算集群以及亞馬遜云上，因此能夠實現非?？焖俚目蓴U展計算。
在上下游部門對接上，可視化前端平臺能夠對計算數據進行可視化，更便于計算部門與生產部門之間的信息交流。
AI+數據驅動尋找關鍵菌：未知君在關鍵菌篩選方面也做了非常多的工作。
首先數據源上，無論是具體某個單菌的全基因組信息，還是來自于疾病和健康個體對照的微生物群落信息，都可以通過前述多組學平臺獲得。
在獲取了原始數據之后，通過特有算法，未知君能夠將數據解析精準到單株水平，并能夠得到菌體耐藥性、基因組特性、代謝特性等功能性特征。
這些功能性特征信息后續(xù)可以通過模型手段與具體疾病相關聯，并由此反推，具體是哪些菌種的哪些基因功能，在疾病中起著主要作用。
基于這樣分析，對不同菌種在疾病中間貢獻程度進行排名打分并進行排序提出相關假設，這是整個流程總體邏輯。
當篩選出合適配方菌組合后，這些菌株將被推進到臨床試驗中。
微生物制藥與傳統小分子、大分子制藥，在臨床上既有相同地方，也有許多獨到之處。
首先相同地方，微生物制藥需要遵循臨床試驗基本規(guī)則，試驗目的是為了檢測藥品安全性與有效性。
在試驗方案的制定上，需要依據標準臨床設計方案去設計相應實驗方案，同時根據適應癥和實驗目的精心選擇對應試驗人群，在臨床各期按照要求進行各項指標測驗。
微生物制藥也反映出一些獨有特點，首先就是個體差異較大。
腸道細菌與人體是一個互相作用的體系，飲食、外界環(huán)境因素、個體遺傳因素都會使得腸道微生物出現差異，供體和受體的菌群結構都會對菌群定植和最后治療效果產生影響。
因此，當條件允許的時候可以考慮針對患者自身情況，在篩選期進行菌群配型，選擇菌群類型相似的受體做一個治療組，以決定能夠實現長期治療效果特定菌群。
另外，在微生物制藥的臨床試驗中也有安全觀察期，因為微生物制藥往往是非常復雜的體系，很難簡單針對某個特定成分進行藥物動力學研究。
現階段多數試驗設計主要終點在1個月左右，安全隨訪會持續(xù)3-6個月。
最后，腸道菌群供體外部狀況還存在不確定性以及測序技術限制，使得產品批次之間會出現一定差異。
因此，在微生物制藥的時候，為了避免這種批次效應，需要積累批量樣品進行測序，對其做細致考量。
以FMT給藥為例，這是未知君在臨床方面的基本操作流程：
首先是篩選期，這個階段大概是15天時間，符合條件患者會被挑選編組，然后進入FMT治療階段。
這一階段分為兩個時期，在為期一周左右的治療期中，試驗病人將會進行一周三次左右的高強度FMT治療。
在這之后，三周時間被稱作維持期，這個期間內通過間接性給藥維持之前治療效果。
整個治療周期耗時1個月左右，治療期結束后的8周時間是為療效觀察期，進一步往后會有為期12周安全觀察期。
演講最后，給未知君做個廣告，在成立后三年多時間里，未知君先后與各大醫(yī)院以及研究單位合作成立研發(fā)、轉化相關實驗室與平臺。
截止當前，未知君通過與北大腫瘤醫(yī)院合作，已經獲得第一個臨床倫理批件，數據庫也已經收集近4000例樣本，是全球關于PD-1治療前最大的糞便樣本庫和數據庫。
Q1.腸道菌群與兒童自閉癥之間的相關作用是怎樣的？
胡寒：因為我在公司里負責的一個主要方向就是兒童自閉癥，所以對這一塊調研工作比較多。
簡單介紹一下腸道微生物怎么樣參與對大腦，包括人的情緒、認知這方面的調控。這個領域叫做腸腦軸，腸道微生物與宿主的互作可以直接或者間接影響大腦活動和人的行為認知。
在自閉癥上，微生物的作用主要在幾個方面，一是腸道微生物能夠直接或者間接參與到一些關鍵神經遞質調控，例如血清素5-羥色胺，多巴胺，以及GABA。有些微生物可以自身合成GABA，我們公司里也有專門項目來篩選高產GABA微生物。
另一方面，微生物還有助于對環(huán)境中毒素進行降解，以起到保護作用。
自閉癥成因里面，有一部分自閉癥發(fā)生機制，是一些病原菌或一些環(huán)境污染的毒素神經起到的毒害作用。健康的微生物群落能夠有效去降解這些環(huán)境毒素，或抑制病原菌生長，從而起到保護作用。
還有一些微生物能夠調控腸道通透性，增加腸道細胞致密程度，以減少有害物質進入血液的機會，從而實現保護作用。
所以腸道細菌既可以通過直接或間接調控人腦部行為情緒相關神經遞質，也可以通過降解環(huán)境毒素，改善腸道屏障通透性來發(fā)揮作用。
Q2： AI藥物研發(fā)的原始數據獲取來源都有哪些？
胡寒：這取決于AI藥物研發(fā)所解決的問題。
很多AI制藥公司會專注進行藥物靶點開發(fā)，或者是研究小分子結構與靶點結合情況，獲取的數據實際上是圍繞具體場景來進行。
我們的開發(fā)走的是人體優(yōu)先路線，需要在臨床上去預先獲取FMT治療效果數據，所以會優(yōu)先考慮在人體上采集臨床相關以及和微生物相關的組學數據，然后進行發(fā)掘提出假設。
機制研究階段，我們需要深入了解細菌的功能，又需要有高質量的單菌數據來幫助訓練細菌代謝模型
所以藥物研發(fā)原始數據獲取來源，實際上取決于具體的研究階段和要解決的問題。
Q3：在算法設計過程中應如何與藥學家進行合作，將先驗知識指導算法設計，從而使算法效率更高，結果更加安全科學。
胡寒：一方面，熟悉算法的分析人員和算法工程師，非常有必要在相應領域內與專家進行合作和探討。
但是，根據一個頂級AI算法大牛，配合一個頂級生物學大牛，但兩者并不一定能夠產生非常好的效果。
需要有一個角色來進行串接，對各專業(yè)進行系統規(guī)劃，構建一套溝通體系。而不是簡單將A、B、C三個不同背景人湊在一塊，指望他們碰出火花。
然后是找對人，例如微生物制藥里面，我們首先要考慮的是到底想治療什么樣的疾病。如果我們關注的是像CDI一樣由特定病原菌所引起的疾病。
從制藥角度，我們可以把一些健康人腸道微生物給移植過去，不管這些供體的男女胖瘦，只要健康腸菌能夠抑制病原菌就可以。
如果要進行開發(fā)的話，首先需要對這個病本身發(fā)病機制以及致病菌株有足夠了解，對整個微生物健康生態(tài)有一定程度了解。
對于腫瘤免疫或自閉癥這樣復雜的疾病，更多是偏重在菌群代謝和免疫方面作用機制，以及這種疾病具體病理機制方面研究。需要相關的專業(yè)人才。
Q4： AI藥物研發(fā)后續(xù)開發(fā)路徑可能形成商業(yè)化形式是什么？是以與big farmer合作的方式，還是以受到藥企委托去做外包服務的方式。
胡寒：放在整個行業(yè)里，藥企和CRO公司兩種方向都是可能的。從AI制藥這個名詞來看，對自己宣傳的賣點肯定是在AI上，所以技術方向肯定要有自己的特長之處。
基于這個邏輯，很多AI藥物開發(fā)，實際上會走 CRO方式，例如晶泰在早期階段就是進行藥物晶型方面研究，并在這方面做得非常深入，基于這樣一個平臺和大藥廠進行合作。
當然這也取決于各家公司所擁有的稀缺資源種類或自己的優(yōu)勢。
例如公司如果在臨床上與醫(yī)院合作，可以獲取非常多的樣本，或者可以很好對特定適應癥進行相應細菌篩選，就可以往藥廠方向推進，所以這個問題取決于各家公司所具有的資源和優(yōu)勢。
Q5：未知君所設計的藥物在服用前需要對腸道菌群取樣測序嗎？
胡寒：我們當前設計藥物是需要對腸道菌群進行測序的，有幾方面考慮，一是通過測序了解到病人初始的腸道狀況，這一狀況是否會影響到最后的治療效果，二是與供體信息結合起來，判斷兩者相容性。
腸道微生物信息數據能幫助我們能夠更好了解治療的作用過程，進行機制研究，也方便我們進行治療方案改良和優(yōu)化，所以現階段需要在服用前進行取樣測序。
Q6：大便取樣是否會存在的菌群的差異？
胡寒：我們比較今天和前幾天的樣本肯定會有一定程度波動，例如我們今天看到有40%的菌，可能明天測的時候就變成30%，但不會出現根本性改變。
將多個人不同時間采樣數據做PCA或者PQA，你能發(fā)現同一個人樣本基本上是聚集在一起，當出現較大差異時候，往往是由一些其他較強的外界因素干預所造成的。
例如這個人出現腹瀉情況，或者飲酒、服用抗生素等。這種較強外部因素干預菌群，將導致菌群出現非常大的改變。
Q7：如何用AI方式來研究腸道菌群和癌癥之間的關系？
胡寒：我們腫瘤方向的研究上是和北大腫瘤醫(yī)院達成合作，共同進行消化道腫瘤方面研究。
由于機制非常復雜，我們機器學習方法來進行特征提取和模型優(yōu)化，以研究某些具體相關菌以及通路，它可能和腫瘤病人接受PD-1治療之后應答與不應答之間有相關聯系。
Q8：未知君主力研發(fā)團隊的背景組成？
胡寒：整個公司已經發(fā)展到上百人的規(guī)模，其中相當大一部分人員從事研發(fā)工作。
生信方面，未知君在海外有一個博士團隊來進行生物信息的算法開發(fā)和疾病機制的深入研究。國內深圳有十幾人的團隊，進行臨床或者研發(fā)的數據分析，分析方法優(yōu)化和生物信息工程流程搭建。
我們也有獨立的R＆D研發(fā)部門，由尹意銘博士總體負責。這個部門主要進行培養(yǎng)組學的優(yōu)化工作，具體菌株的功能篩選和方法優(yōu)化，分子實驗檢測分析方法優(yōu)化等工作。
我們的生產部門也在不停進行生產條件和保存條件的優(yōu)化，新劑型的開發(fā)等等。
Q9： 微生物藥物的服用一般是什么方式？口服、涂抹、注射？
胡寒：現在主要是以腸溶膠囊形式，藥物會在結直腸處釋放，臨床上偶爾也會使用腸鏡來進行微生物治療。
涂抹可能會應用在皮膚微生物相關疾病上，應當是和皮膚微生物相關應用。我們一般不使用注射方式，細菌入血會風險較大。
Q10：如何應用AI研究微生物與人體之間的互作關系？
胡寒：微生物是以群落形式存在，彼此之間有互作，有的微生物的產物會成為另外一個微生物輸入。在研究過程中需要考慮這些微生物之間互作關系及影響，這可以通過網絡分析以及代謝建模工作來完成。
微生物與宿主之間，可能是通過細菌代謝產物來調控某個代謝通路，或者細菌刺激某類具體免疫細胞。如果想通過AI來研究這一領域，需要對這個互作機制進行梳理，針對性地去搜集各個環(huán)節(jié)的數據。
這些數據和信息本質上可用于構建模型所需的各種feature，然后可以用通用機器學習模型，對這些feature進行進一步挑選，得到可能的機制或者藥物假設。
Q11：您覺得目前哪個適應癥最可能在微生物藥物這塊取得突破？
胡寒：
微生物對于復雜系統的疾病具有非常大的優(yōu)勢。如果某種適應癥機制和靶點已經非常明確了，有非常多的小分子藥物，那微生物在中間可能起輔助作用。
艱難梭菌感染引起的腸腹瀉是微生物起治療作用的典范。因為艱難梭菌耐藥性非常強，用傳統抗生素殺滅之后，會不斷地復發(fā)，并且釋放大量毒素，最后造成非常嚴重的腹瀉和其他副反應。
通過微生物的微生態(tài)移植，直接把病原菌進行壓制，從而取得治療效果。剛才講到，Seres在這一塊三期已經取得非常不錯的成果，所以我們預見，這個方向是微生物藥物最先取得突破的地方。
往后我認為，免疫相關疾病和腦腸軸相關疾病都是微生物研究的熱點。在這些方向，傳統的治療方法有一定的局限性。此外腸道疾病如IBD，IBS，菌與宿主機制研究較早，可能會較快出成果。
引入微生物可能對這些治療方法起到輔助作用，就像在腫瘤中起的作用，或者提供全新治療途徑，像腦腸軸這樣一種作用機制，以前在自閉癥研究方面，很少去涉及。
未來這些方向的微生物藥物，很有可能取得突破。雷鋒網雷鋒網雷鋒網
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