近日，雷鋒網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》以“AI制藥·下一個(gè)現(xiàn)象級(jí)賽道”為主題，邀請(qǐng)百圖生科、劑泰醫(yī)藥、未知君、望石智慧、英矽智能、星藥科技六家先鋒企業(yè)，舉辦了一場(chǎng)線上云峰會(huì)。

作為此次活動(dòng)的演講嘉賓，星藥科技創(chuàng)始人&CEO李成濤，以《人工智能在小分子藥物研發(fā)中的應(yīng)用》為題，對(duì)星藥科技的AI新藥平臺(tái)做了介紹。

李成濤表示，總結(jié)來(lái)看，AI制藥主要就包含兩類問題，首先是分類與回歸，知道一個(gè)新分子到底有怎樣性質(zhì)，其次是生成與設(shè)計(jì)，找出那些是好分子，那些是不好的分子。

目前人類已經(jīng)探索出的化合物空間大概是10¹⁰-10¹²，但適合成藥的成藥化合物大概是10^60，這就像一個(gè)巨大的宇宙，我們知道的只有一個(gè)小太陽(yáng)系，甚至是小地球。在這種情況下，人工智能這樣的工具如何突破原有思維定式，找出比傳統(tǒng)人類方法更好的分子，就成為了關(guān)鍵。

以神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的黑箱問題為例，人們往往認(rèn)為人工智能不可解釋，在AI制藥研發(fā)當(dāng)中，星藥科技引入了信息瓶頸和剪枝技術(shù)，讓黑箱問題變得更加可視化。

也就是，把分子丟進(jìn)AI制藥模型之后，不僅可以告訴我們毒性好不好，還可以找出是哪一個(gè)模塊或哪一個(gè)基團(tuán)導(dǎo)致。

把這個(gè)結(jié)果和圖像信息拿給藥物化學(xué)家判斷，就可以知道分子是不是遵循思路，描述是不是契合科學(xué)原理，當(dāng)分子不夠理想的時(shí)候，也能知道是哪部分原因，從而可以有針對(duì)性的進(jìn)行改結(jié)構(gòu)。

像這樣的路徑和方法，在創(chuàng)新分子研發(fā)、找新可專利分子、分子衍生躍遷中都有極大的幫助。

以下是演講全部?jī)?nèi)容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變?cè)獾恼砗途庉嫞?/strong>

非常感謝大家留出時(shí)間參與這場(chǎng)活動(dòng)，也非常感謝雷鋒網(wǎng)的組織，能讓我有機(jī)會(huì)和大家分享一下公司在人工智能以及小分子藥物研發(fā)應(yīng)用做的一些工作。

首先自我介紹一下，我是李成濤，2010年至2014年本科就讀于清華姚班，2014年去麻省理工學(xué)院攻讀博士學(xué)位。

自己的背景是計(jì)算機(jī)與人工智能的方向，但在波士頓接觸了很多做藥物研發(fā)科學(xué)家們，了解到很多與藥物研發(fā)相關(guān)的應(yīng)用，所以覺得人工智能在小分子藥物研發(fā)上是有用武之地。

在獲取博士學(xué)位后，我創(chuàng)辦了“星藥科技”，主要通過(guò)人工智能加速小分子藥物研發(fā)。

在這里與大家簡(jiǎn)單介紹一下，具體如何去做的，以及這個(gè)領(lǐng)域有哪些痛點(diǎn)，同時(shí)人工智能是如何協(xié)助解決這些痛點(diǎn)。

演講分為如下幾塊：

1、簡(jiǎn)單講講新藥研發(fā)的整個(gè)流程，以及面臨的挑戰(zhàn)；

2、人工智能是如何與新藥研發(fā)結(jié)合，并加速整個(gè)新藥研發(fā)流程；

3、小分子藥物研發(fā)流程，即每一步該怎么做，如何通過(guò)人工智能算法提速整個(gè)流程；

4、技術(shù)總結(jié)與領(lǐng)域展望。 

一、周期長(zhǎng)、成本高，新藥研發(fā)難題待解

首先講講新藥研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)。

眾所周知，新藥研發(fā)其實(shí)具有長(zhǎng)周期的特點(diǎn)。我們簡(jiǎn)單把新藥研發(fā)流程分為兩大部分：

一是臨床前階段，包括早期化合物的發(fā)現(xiàn)、化合物的優(yōu)化，所有的工作都是我們?cè)谌梭w外進(jìn)行的，包括設(shè)計(jì)小分子之后，根據(jù)小分子在細(xì)胞、小鼠甚至猴子上做的一些驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，去觀察這個(gè)小分子是否能夠達(dá)到我們想要的效果。

臨床實(shí)驗(yàn)之后，分子就可以進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，在人體上進(jìn)行一些實(shí)驗(yàn)。臨床實(shí)驗(yàn)本身又分為一期、二期和三期，分別能夠觀察藥物本身的毒性、有效性以及大規(guī)模人群中應(yīng)用的具體效果，如果通過(guò)臨床三期，藥物就可以獲批上市。

但整個(gè)流程下來(lái)，過(guò)程非常漫長(zhǎng)，總耗時(shí)達(dá)到了9-15年的時(shí)間，而臨床前時(shí)間會(huì)花費(fèi)4-7年，剩余就是臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)間。另外流程成本極高，平均一款新藥從源頭開始，到藥物正式上市總成本是非常之高。

但這樣一個(gè)成本極高、耗時(shí)極長(zhǎng)的業(yè)務(wù)，回報(bào)率卻相當(dāng)?shù)?，這歸因于每個(gè)步驟低成功率。

剛才提到臨床和臨床前階段，成功率都低于10%，所以整體概率低于1%。

如果我們做了100個(gè)項(xiàng)目，可能最后只有1個(gè)項(xiàng)目成功，甚至沒有一個(gè)結(jié)果，造成極低投資回報(bào)率。作為參考，在美股熔斷之前我們進(jìn)行投資的話，每年回報(bào)率大概是10%，但新藥研發(fā)回報(bào)率大概為1.8%，可以想象這是一個(gè)不太優(yōu)質(zhì)的投資標(biāo)的。

這也說(shuō)明這個(gè)行業(yè)面臨各種各樣痛點(diǎn)，新藥研發(fā)耗時(shí)長(zhǎng)、成本高、回報(bào)率低特點(diǎn)，那星藥科技能夠提供什么樣的解決方案呢？

二、 AI，能為新藥研發(fā)帶來(lái)什么？

首先是技術(shù)層面。每一個(gè)新藥研發(fā)前期的模塊上，例如虛擬篩選，我們的Hit Rate能比傳統(tǒng)方法高出十?dāng)?shù)倍；包括一些小分子預(yù)測(cè)；還有可合成性篩選上，這在本質(zhì)上解決了一些新藥研發(fā)難點(diǎn)，同時(shí)極大縮短了從靶點(diǎn)開發(fā)，到臨床前候選藥物所用的時(shí)間。

4-7年或許能夠?qū)⑺鼔嚎s至1-2年，甚至一年以內(nèi)。最終我們通過(guò)人工智能算法和算力，可以支持多條管線并行進(jìn)行，也就是用同樣的時(shí)間，同樣成本，能夠做到更多條管線。

其中一個(gè)藥物研發(fā)的項(xiàng)目即是一個(gè)管線，如果我們可以支持多條管線同步進(jìn)行，對(duì)藥企而言，我們就可以布局更多管線，做更多嘗試，這一點(diǎn)對(duì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)界都是至關(guān)重要。

簡(jiǎn)單談一下，人工智能和新藥研發(fā)到底是如何結(jié)合？

人工智能近幾年迎來(lái)一次爆發(fā)式增長(zhǎng)，尤其是在2012年之后，即AlexNet之后各種各樣模型、算力以及數(shù)據(jù)都獲得長(zhǎng)足進(jìn)步。

以ImageNet為代表的整體數(shù)據(jù)規(guī)模提升，加上英偉達(dá)為代表基于GPU算力提升，還有模型復(fù)雜度質(zhì)的提升，為模型本身能力帶來(lái)新飛躍。

這些提升讓整個(gè)人工智能領(lǐng)域各式應(yīng)用噴薄式增長(zhǎng)，這邊列舉幾個(gè)典型案例。

例如醫(yī)療影像，我們可以用AI輔助醫(yī)生CT影像、X光影像診斷；例如無(wú)人車，Google Waymo、小馬智行也都做得非常棒；

最后是Alpha Go，相信大家并不陌生，2016-2017年，大家都不看好Alpha Go可以打敗李世石，但它做到了。

這些事情非常震撼，證明某些情況下人工智能比人類更好，即使是在一些人類已經(jīng)鉆研或者學(xué)習(xí)了上百年領(lǐng)域。

那AI在醫(yī)藥領(lǐng)域到底有什么樣的應(yīng)用呢？

剛才講到，醫(yī)藥研發(fā)分為臨床前研發(fā)和臨床研發(fā)兩部分，AI對(duì)兩部分都可以提供對(duì)應(yīng)作用，這里面分為不同Modality，即不同藥物形式：有小分子，有大分子，有多肽，有PROTAC，有核酸類藥物，包括最近Modena做的mRNA藥物，也是一種Modality。

此外，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上人工智能也能提供一系列幫助。

我們列舉比較有代表性應(yīng)用，包含活性預(yù)測(cè)，即小分子與蛋白質(zhì)結(jié)合后，蛋白質(zhì)活性是上調(diào)還是下調(diào)，這是非常重要的成藥性參考指標(biāo) ；

還有ADME/T性質(zhì)預(yù)測(cè)，即藥進(jìn)入人體之后，經(jīng)過(guò)吸收、分布、代謝包括排泄對(duì)人體毒性有多強(qiáng)，所有這些性質(zhì)預(yù)測(cè)，能夠幫助很好判斷小分子成藥性質(zhì)到底怎么樣；

還有人工智能對(duì)藥物晶型的預(yù)測(cè)，或者人工智能對(duì)藥物制劑預(yù)測(cè)，解決了我們?nèi)袠I(yè)的一個(gè)痛點(diǎn)。

所以整個(gè)小分子研發(fā)早期鏈條上，會(huì)發(fā)現(xiàn)很多不一樣的應(yīng)用，都可以用到人工智能。

今天簡(jiǎn)單講講人工智能怎么應(yīng)用在小分子早期研發(fā)上，其中包含兩個(gè)主要數(shù)據(jù)，一個(gè)是分子數(shù)據(jù)，一個(gè)是蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。

為什么是這兩個(gè)數(shù)據(jù)。首先因?yàn)樾》肿铀幬锉旧砭蛯儆谛》肿?，所以分子?shù)據(jù)非常重要；

對(duì)于蛋白質(zhì)而言，因?yàn)樾》肿釉隗w內(nèi)發(fā)生作用機(jī)制大多會(huì)與特定蛋白質(zhì)結(jié)合，調(diào)控蛋白質(zhì)活性，以達(dá)到治療疾病效果，所以小分子與蛋白質(zhì)到底能不能結(jié)合，結(jié)合之后有沒有生物活性，都是非常重要的指標(biāo)。

其中對(duì)分子有很多種表達(dá)形式，例如一維描述符，或一維SMILES string，把它變成序列，又或者變成二維數(shù)學(xué)意義上的圖，每個(gè)原子作為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，每個(gè)化學(xué)鍵變成圖中的邊。

還有三維方式，小分子在三維環(huán)境中會(huì)有各種各樣torsion，包括各種各樣奇怪結(jié)構(gòu)、構(gòu)象變化，這也非常重要。

說(shuō)完小分子，還有蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)一維可以表征成一個(gè)氨基酸序列；也可以表示二維contact map，也就是距離圖，代表三維結(jié)構(gòu)中每一個(gè)氨基酸距離；再到三維，通過(guò)復(fù)雜折疊情況實(shí)現(xiàn)各種功能。

前一段時(shí)間大家關(guān)注到Deepmind工作，從整個(gè)蛋白質(zhì)序列信息中直接預(yù)測(cè)三維結(jié)構(gòu)信息，即用一維信息預(yù)測(cè)三維信息。

事實(shí)上，所有分子表征都可以用不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)做編碼，例如直接做全連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，直接適用于描述符；或者一個(gè)定長(zhǎng)向量，可以直接預(yù)測(cè)；還有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)適用于矩陣形式，例如蛋白質(zhì)表征；再比如循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，做一維的序列信息表征；還有圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，做圖結(jié)構(gòu)東西；再比如三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，編碼三維空間信息。

人工智能編碼完成之后，就可以完成一些藥物研發(fā)任務(wù)。

首先就是分類與回歸，知道一個(gè)新分子到底有怎樣的性質(zhì)，例如ADME/T性質(zhì)，毒性、水溶性、代謝吸收性質(zhì)。

給AI一個(gè)分子，預(yù)測(cè)出一個(gè)值，這個(gè)值代表水溶性是多少、毒性是多少，毒性本質(zhì)上是分類問題，有沒有毒性是0或1問題，水溶性是回歸問題，一個(gè)連續(xù)值意思。

另外就是生成與設(shè)計(jì)，在探索化學(xué)空間的時(shí)候，人工智能設(shè)計(jì)新分子不僅僅是去做分類與回歸，判斷哪些是好的，哪些是不好的。

目前，人類已經(jīng)探索過(guò)的化合物空間大概是10¹⁰-10¹²，但成藥化合物空間大概是10^60。

10⁶⁰與10¹⁰差了10⁵⁰倍，所以實(shí)際我們可以看到，整個(gè)藥物研發(fā)未被探索的化合物空間，又或者成藥的化合物分子空間是非常巨大的。

我們可以把它理解為一個(gè)巨大的宇宙，而我們探索過(guò)的僅僅是小太陽(yáng)系，甚至是小地球。

在這種情況下，如何去探索系外的東西，無(wú)論是星系也好、小分子也好都可以利用人工智能，問題就是如何讓人工智能設(shè)計(jì)比傳統(tǒng)人類方法更好的分子。

理解了分類與回歸和生成與設(shè)計(jì)問題之后，就可以完成整個(gè)AI制藥研發(fā)流程迭代。

三、 填補(bǔ)藍(lán)圖，AI賦能研發(fā)流程

接下來(lái)簡(jiǎn)單講一講，人工智能結(jié)合小分子藥物研發(fā)的流程。

首先是數(shù)據(jù)，我們有很多種數(shù)據(jù)，包括公開數(shù)據(jù)、商業(yè)數(shù)據(jù)，以及自己標(biāo)注的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)量級(jí)都非常大。

而且對(duì)應(yīng)不用靶點(diǎn)特定項(xiàng)目，我們也有特定數(shù)據(jù)，即專項(xiàng)數(shù)據(jù)，處于不大不小量級(jí)，結(jié)合之后對(duì)整個(gè)模型可以起到很好微調(diào)效果。

這些數(shù)據(jù)丟到藥物研發(fā)平臺(tái)之后，能夠看到經(jīng)過(guò)訓(xùn)練以后，可以進(jìn)一步精細(xì)調(diào)整，進(jìn)入到整個(gè)AI制藥主流程當(dāng)中。

其中包含各種各樣的項(xiàng)目類型，不管是First-in-class， Fast-follow， Best-in-class，Me-too還是Me-better，大家可以簡(jiǎn)單理解為藥物研發(fā)一種項(xiàng)目，這些項(xiàng)目后邊會(huì)走三條道路：

1、全新生成。在疾病治療時(shí)，存在一些已有分子，結(jié)構(gòu)還不錯(cuò)、性質(zhì)也不錯(cuò)，但因?yàn)閷＠蛐枰荛_原本專利限制，找新可專利分子。

此時(shí)我們會(huì)直接用模型庫(kù)，幾百個(gè)模型去生成一個(gè)虛擬、千萬(wàn)量級(jí)分子庫(kù)，再進(jìn)行下一步篩選；

2、衍生躍遷。有些分子本身性質(zhì)已經(jīng)比較好，但可能需要進(jìn)一步的優(yōu)化；又或者有些分子已經(jīng)成藥，仍然希望看看他的IP空間是否還有其他道路，即衍生躍遷模型。

基于現(xiàn)有分子，進(jìn)行部分改構(gòu)，然后做一些新優(yōu)化或生成，這樣的生成同樣是千萬(wàn)級(jí)別；

3、商業(yè)化合物庫(kù)。我們大概有幾百萬(wàn)級(jí)化合物庫(kù)，能夠直接進(jìn)行篩選，這些都是人類之前已經(jīng)能夠合成、能夠買到的，能夠很快獲取需要的化合物。

其中很多化合物能夠成藥，只是之前沒有發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在可以嘗試在建立完整庫(kù)之后，進(jìn)入下一步虛擬篩選。

通過(guò)我剛才提到的很多方式，例如直接預(yù)測(cè)各種性質(zhì)，又或者給一個(gè)小分子或蛋白質(zhì)，預(yù)測(cè)小分子與蛋白質(zhì)結(jié)合方式，就可能篩出幾十個(gè)甚至上百個(gè)合適分子，最終合成完之后做出新實(shí)體分子。

接下來(lái)就是濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，即在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行試驗(yàn)，在細(xì)胞層面甚至動(dòng)物層面看到底有沒有效果，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果都會(huì)反饋到整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)當(dāng)中，進(jìn)一步幫助我們迭代模型。

也就是如果濕實(shí)驗(yàn)我們找到非常好的分子，就能進(jìn)行各種各樣驗(yàn)證；如果結(jié)果差強(qiáng)人意，甚至不太好，也能夠返回到數(shù)據(jù)庫(kù)，再進(jìn)行進(jìn)一步迭代。

在這方面，我們已經(jīng)做出一些成績(jī)，例如選一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)，生成千萬(wàn)級(jí)別化合物庫(kù)，篩選出百萬(wàn)級(jí)化合物庫(kù)，并最終合成出五個(gè)分子。

經(jīng)過(guò)濕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，全部都是有很好的活性且有專利空間。其中五個(gè)分子中有兩個(gè)分子來(lái)自于全新生成的De Novo模塊，擁有全新骨架結(jié)構(gòu)，因此具有足量專利空間；

另外三個(gè)來(lái)自于衍生物躍遷模塊，根據(jù)現(xiàn)有陽(yáng)性藥進(jìn)行改造，使得各種性質(zhì)表現(xiàn)更好，也具有專利空間。

在商業(yè)化合物庫(kù)中，我們從百萬(wàn)級(jí)別商業(yè)化合物中篩選出100個(gè)小分子，在后續(xù)濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中篩出了57個(gè)具有活性分子，即IC50小于10微摩爾。

作為對(duì)比，我們看看傳統(tǒng)計(jì)算化學(xué)或傳統(tǒng)篩選方式是什么樣。

傳統(tǒng)篩選方式概率或Hit Rate大概是2%-5%。這意味如果篩選出100個(gè)分子，大概只有兩到三個(gè)或四五個(gè)有活性，而我們則能夠篩選出57個(gè)有活性分子。

所以，相比于傳統(tǒng)方法，我們能夠把這一效率提高數(shù)倍甚至十?dāng)?shù)倍。并且在57個(gè)分子中，有34個(gè)是具有較高活性的分子，IC50小于一微摩爾，這些都可以用作下一步的檢測(cè)。

總的來(lái)看，這一篩查過(guò)程被我們提速相當(dāng)之多，因?yàn)閭鹘y(tǒng)方法找到個(gè)位數(shù)納摩爾甚至皮摩爾級(jí)別分子需要一年甚至幾年，而我們只需要短短幾個(gè)月時(shí)間：甚至這次只用了兩個(gè)月。

四、 技術(shù)創(chuàng)新，如何讓研發(fā)從量變到質(zhì)變

接下來(lái)我給大家講解一下簡(jiǎn)單的技術(shù)問題。

例如，我們是如何判斷一個(gè)小分子能否與一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合的？

這是發(fā)表過(guò)論文的，當(dāng)時(shí)我們使用蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)作為信息輸入，這能夠令我們?cè)谧鲂》肿雍偷鞍踪|(zhì)對(duì)接模型，考慮到小分子和蛋白質(zhì)相互作用，尤其是三維結(jié)構(gòu)上匹配程度，這個(gè)額外信息讓我們指標(biāo)有一個(gè)質(zhì)的飛躍。

大家可以看兩個(gè)圖代表我們和主流算法的區(qū)別，綠色是bar，相對(duì)于其他主流算法要高出一截，所以小分子與蛋白質(zhì)對(duì)接應(yīng)用上，我們做得非常好。

另外就是大家關(guān)心的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)黑箱問題。

談到人工智能，大家往往會(huì)認(rèn)為人工智能不可解釋，即AI制藥是不是也是黑箱問題，因?yàn)槲覀冏鲱A(yù)測(cè)的時(shí)候，向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里丟一個(gè)分子，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就會(huì)告訴分子式毒性好不好。

這樣預(yù)測(cè)結(jié)果出來(lái)，我們也不清楚究竟是什么因素導(dǎo)致做出這樣的結(jié)果，為了解決可解釋性問題，我們引入了信息瓶頸和剪枝技術(shù)，進(jìn)一步把信息可視化。

也就是把分子丟進(jìn)去之后，系統(tǒng)會(huì)告訴我，如果毒性表現(xiàn)不好，是哪一個(gè)模塊或哪一個(gè)基團(tuán)導(dǎo)致，這個(gè)結(jié)果和圖像我們也會(huì)拿給藥化學(xué)家看，看看分子是不是遵循思路，整體描述是不是契合科學(xué)原理。

這個(gè)內(nèi)容不僅僅讓大家看，更重要的是，他能夠給我們提供什么樣insights，最主要信息就是當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)分子不夠好時(shí)，能夠知道哪個(gè)地方的原因，以至于我們?cè)诟慕Y(jié)構(gòu)的時(shí)候，能夠有針對(duì)性進(jìn)行。

例如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)告訴我，因?yàn)槟硞€(gè)基團(tuán)存在毒性升高了，我們只需要改這個(gè)基團(tuán)即可。

再介紹逆合成問題，當(dāng)系統(tǒng)給我一個(gè)分子之后，所有分子都在電腦中，如果我們需要檢測(cè)，就把他合成出來(lái)，因?yàn)榕R床分子不可能在電腦分子中。

所以如何把分子合成出來(lái)，也是我們嘗試通過(guò)人工智能去需要解決的問題。

盡管人類設(shè)計(jì)一百或者兩百分子就達(dá)到上限用不到人工智能解決，人類專家就可以判斷通量問題；

但現(xiàn)在是人工智能時(shí)代，人工智能設(shè)計(jì)每次都是上千萬(wàn)、上億級(jí)別，人類專家是無(wú)法研究如此巨大通量的逐個(gè)可行性的。

所以尋找自動(dòng)化，找合成路徑或判別分子能否合成工具就顯得十分關(guān)鍵，這一塊我們也做了不少工作，剛才說(shuō)的每一頁(yè)都有自研論文支持。

最后要一下展望。

人工智能和藥物研發(fā)結(jié)合，只是最近幾年的事情，所以我們希望人工智能夠做更多的事情，包括模塊效果提升、縮短靶點(diǎn)到開發(fā)PCC時(shí)間，在相同時(shí)間成本下盡可能多布局更多管線，這是目前能夠做到的。

未來(lái)，我們希望人工智能為小分子研發(fā)研發(fā)，提供加速藥物發(fā)現(xiàn)支持，這樣能夠大幅提高新藥研發(fā)效率，使得管線更加多樣化。

在整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)里，我們希望促進(jìn)人工智能與生物醫(yī)藥結(jié)合，以數(shù)據(jù)為中心進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)，迸發(fā)出新力量。

這些工作最終都是為了患者。作為一個(gè)醫(yī)藥企業(yè)，首先的責(zé)任，就是讓人們遠(yuǎn)離更多病痛，讓新藥觸手可及，讓人工智能找出更多治療方案。

問答環(huán)節(jié)

Q1：小分子蛋白質(zhì)結(jié)合一級(jí)人工標(biāo)準(zhǔn)清洗的數(shù)據(jù)庫(kù)，是采購(gòu)公開數(shù)據(jù)并進(jìn)行清洗的嗎？

李成濤：分為這么幾塊：一個(gè)是公開數(shù)據(jù)，肯定是一大塊，其實(shí)都是我們非常好的源頭；同時(shí)還有一些商業(yè)的數(shù)據(jù)庫(kù)，是我們可以購(gòu)買到的；也有些渠道可以購(gòu)買到一些更好數(shù)據(jù)；還有是自己人工挖掘。

這里面用數(shù)據(jù)挖掘方法來(lái)看，例如說(shuō)專利文獻(xiàn)里面數(shù)據(jù)點(diǎn)，或者是我們?nèi)斯?biāo)注的數(shù)據(jù)，其實(shí)也占了相當(dāng)一部分的。

再之后，例如一些合作數(shù)據(jù)集、私有數(shù)據(jù)集，因?yàn)楝F(xiàn)在自己也做很多實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證整個(gè)算法，所以在這邊整個(gè)數(shù)據(jù)量也不斷往上漲，這塊其實(shí)有多種數(shù)據(jù)源，最后整合在一起。

這位同學(xué)提到清洗這點(diǎn)是很好的。清洗這件事情很關(guān)鍵，因?yàn)閷?shí)際上大部分?jǐn)?shù)據(jù)都噪音比較大，而且同一個(gè)小分子和蛋白質(zhì)在這個(gè)數(shù)據(jù)里可能是這個(gè)結(jié)果，在另一個(gè)數(shù)據(jù)里可能是另一種結(jié)果。

這種誤差的原因是不同實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境導(dǎo)致的，就是不一樣結(jié)果，又或者不同環(huán)境、不同人去操作，甚至不同protocol，做出來(lái)結(jié)果就是不一樣。

這個(gè)時(shí)候怎樣選取，甚至怎樣舍棄需要一步一步嘗試，最終我們希望結(jié)合、融合之后，能夠讓整個(gè)模型算法準(zhǔn)確率得到比較好的提升。

Q2： 分子表征方法是有開源的標(biāo)準(zhǔn)化方法，還是每家自行開發(fā)的？

李成濤：每家肯定都會(huì)自己開發(fā)，我們自己也是開發(fā)了不同的各種各樣的表征方法，因?yàn)槔锩嫣徇^(guò)，提取哪些 特征這一點(diǎn)是非常重要的，直接決定了我們下游的任務(wù)，在有限的數(shù)據(jù)集中能不能達(dá)到非常好的效果。

所以這塊我們自己開發(fā)了很多，也有一些標(biāo)準(zhǔn)化方法，比如說(shuō)我剛才講的把一個(gè)小分子變成一個(gè)SMILES string，就是一個(gè)序列的表征，這個(gè)東西其實(shí)用一些軟件包就可以做到。

Q3：跨界做藥的難點(diǎn)在哪？

李成濤：我覺得這是一個(gè)挺好的問題，我經(jīng)常會(huì)被問到。因?yàn)槲易约菏侨斯ぶ悄鼙尘暗模鋵?shí)之前也是做純計(jì)算機(jī)科學(xué)的。

高中當(dāng)時(shí)也是化學(xué)和生物還都沒學(xué)完就被保送，所以其實(shí)積累一開始是需要做很多的工作，包括跟很多人聊，讀一些做藥物研發(fā)的書，我有幾本書就是我一直在18年的時(shí)候一整年在讀的。

學(xué)習(xí)新領(lǐng)域，這個(gè)本質(zhì)去理解新的領(lǐng)域在做什么，他們的痛點(diǎn)是什么，這需要很多工作。

當(dāng)然，最快的方法肯定是跟人聊了。但是在一開始跟人聊會(huì)遇到很大的困難，大家會(huì)發(fā)現(xiàn)很難互相理解，

因?yàn)槲覀冊(cè)谡f(shuō)不同的語(yǔ)言。我在說(shuō)人工智能或者計(jì)算機(jī)方面語(yǔ)言，但對(duì)于科學(xué)家可能在生物方面或者化學(xué)方面的語(yǔ)言，相互理解對(duì)方在說(shuō)什么其實(shí)還是需要花一些時(shí)間的。這個(gè)時(shí)間花完了之后基本就能去做了，我覺得從背景來(lái)講，其實(shí)是一個(gè)比較大的難點(diǎn)。

Q4：AI更適合用于De Novo還是改結(jié)構(gòu)？

李成濤：人工智能是可以做的，很難講更適合于哪些場(chǎng)景，因?yàn)檫@兩種場(chǎng)景我們都有成功案例。

剛才講的CNS，叫中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)，我們既有這種 De Novo分子，它能達(dá)到個(gè)位數(shù)納摩活性；

也有改結(jié)構(gòu)，根據(jù)陽(yáng)性藥稍做修改，拿到活性更好的分子，這都有成功案例，所以很難說(shuō)哪個(gè)更適用，都可以用人工智能輔助合成。

Q5： 目前業(yè)務(wù)的核心壁壘在哪里？

李成濤：我核心壁壘挺多。首先是know-how，就是知道這件事情應(yīng)該怎樣去做，但實(shí)際會(huì)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)藥物研發(fā)是一種流程，人工智能+藥物研發(fā)+計(jì)算化學(xué)又完全是另外一種流程。

當(dāng)不知道哪種流程才是最優(yōu)化，就需要不斷去嘗試。嘗試的過(guò)程，就是不斷找新流程的過(guò)程，其實(shí)就會(huì)逐漸形成我們自己的壁壘。

算法也是壁壘，星藥科技一直致力于推進(jìn)整個(gè)算法前沿，我們同事在內(nèi)很多人在這里面，不管是人工智能會(huì)議，還是科學(xué)期刊里面發(fā)表論文大概將近20篇。

我們?cè)谡麄€(gè)算法領(lǐng)域是引領(lǐng)全球的，所以如何在有限數(shù)據(jù)內(nèi)把算法發(fā)揮到極致，這件事情也是我們自己的壁壘。

再其次，數(shù)據(jù)的壁壘，因?yàn)樽约菏亲鋈斯ぶ悄艿?，所以很早的時(shí)候就開始做數(shù)據(jù)清洗整合，怎么樣融合才能讓模型發(fā)揮最大效用的東西，

整合后的數(shù)據(jù)是我們另外一個(gè)核心壁壘，它能夠讓我們整個(gè)模型達(dá)到非常高的上限。作為對(duì)比，如果沒有積累，直接把兩邊數(shù)據(jù)融合在一起，很難得到滿意的結(jié)果。

Q6：NLP在我們的研發(fā)中，都在哪些場(chǎng)景發(fā)揮作用？

李成濤：發(fā)揮作用還挺多的。任何有序列的地方，NLP都可以發(fā)揮作用。NLP本質(zhì)上是什么？

本質(zhì)上就是對(duì)于序列的編碼和解碼，對(duì)于序列的編碼和解碼，我剛才講到的不管是分子也好，還有蛋白也好，他其實(shí)都可以表征成一個(gè)序列，只要這樣，NLP就有用武之地，transformers也好，都可以在這個(gè)場(chǎng)景中發(fā)揮很大的作用。

還有比如說(shuō)比較有意思的應(yīng)用。這里延伸一下，剛才講到的逆合成，給我一個(gè)分子，我怎么樣預(yù)測(cè)，他可能是由哪些反應(yīng)物反應(yīng)生成的，這兩個(gè)反應(yīng)A+B能生成C，我given C之后我怎么樣預(yù)測(cè)A+B？這個(gè)其實(shí)就是從一個(gè)序列預(yù)測(cè)另外一個(gè)序列的問題。

從一個(gè)序列預(yù)測(cè)另外一個(gè)序列本質(zhì)上是什么？本質(zhì)上就是一個(gè)機(jī)器翻譯的問題。機(jī)器翻譯其實(shí)按照現(xiàn)在已經(jīng)有很多的工作，它可以做得很好。

Q7：AI發(fā)現(xiàn)藥物最大的難點(diǎn)是在分子合成嗎？

李成濤：這個(gè)東西沒有什么最大難點(diǎn)。我發(fā)現(xiàn)這個(gè)分子是新 ，但問題是分子還需要經(jīng)過(guò)很多步驟，才能真正上臨床。

里面包含怎么樣去合成，各種各樣活性，水溶性，ADME/T，在小鼠上面身上有沒有藥效，毒理是怎么樣的，都需要去做檢測(cè)。

這個(gè)東西本質(zhì)跟傳統(tǒng)藥物研發(fā)沒有任何區(qū)別，有點(diǎn)像游戲過(guò)關(guān)，幾個(gè)關(guān)卡 Boss都已經(jīng)確定，只不過(guò)人去打還是機(jī)器去打，本質(zhì)上是一樣的，所以沒有什么最大難點(diǎn)。

Q8： 除了用AI進(jìn)行預(yù)測(cè)之外，也會(huì)用計(jì)算方法進(jìn)行預(yù)測(cè)嗎？

李成濤：我覺得這個(gè)我們會(huì)用的，任何一個(gè)基于計(jì)算的方法我們都會(huì)去嘗試。

AI的本質(zhì)是什么？AI本質(zhì)它就是一個(gè)工具，我們目的不是用這個(gè)工具解決問題，我們目的是解決問題，所以什么工具順手就用什么。

有些地方AI能做得好，我們就用AI，有些地方FEP或者其他這種方式能做得更好，我們就用這種方式，其實(shí)選擇很簡(jiǎn)單。我們?cè)谧鏊幬镅邪l(fā)的時(shí)候，最終的目的是要產(chǎn)生藥，而不是用哪種方法去做，這個(gè)其實(shí)想跟大家去傳遞的。

Q9：商業(yè)合作模式是什么樣的？

李成濤：主要是做聯(lián)合研發(fā)，我們會(huì)和藥企這邊進(jìn)行聯(lián)合的深度的合作研發(fā)，就是我們負(fù)責(zé)臨床前這邊，同時(shí)整個(gè)期間會(huì)跟藥企進(jìn)行深度的互動(dòng)。在之后，由藥企去把這個(gè)東西推上臨床，大概是這樣一個(gè)情況。

Q10. 有沒有嘗試AI+新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)？

李成濤：我們也有在做，切入點(diǎn)可以使用知識(shí)圖譜做新靶點(diǎn)，這顯然是可以做的。具體怎么做，每一家都不太一樣。

我們找到新靶點(diǎn)之后，怎么樣驗(yàn)證靶點(diǎn)是否正確，是否能夠?qū)崿F(xiàn)想象中的生物學(xué)通路或機(jī)制，我覺得這其實(shí)是一個(gè)科學(xué)問題，需要用科學(xué)，也就是用實(shí)驗(yàn)方式解決，不覺得可以用AI解決。

所以AI可以發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，但發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)之后怎樣驗(yàn)證靶點(diǎn)是否可以work，也是需要工作的。而且在這之后，基于新靶點(diǎn)再去設(shè)計(jì)篩選優(yōu)化合成，最后檢測(cè)，形成數(shù)據(jù)閉環(huán)仍然是AI可以完成的。

Q11：可不可以對(duì)中藥用AI？

李成濤：這個(gè)答案是肯定的，中藥有自己的特點(diǎn)，例如活性比較多，合成比較難，但從理論上都是可以用的，而且我們現(xiàn)在也在看這個(gè)方面。

Q12： 篩選通量能達(dá)到什么樣的水平？

李成濤：其實(shí)本質(zhì)上我們計(jì)算的通量能有多少，只要投入時(shí)間和成本，通量多大并不是太大問題。首先， AI去做篩選的話，它整個(gè)計(jì)算需求量沒有想象中那么大，其實(shí)就是我給一個(gè)輸入，然后輸出一個(gè)值。這種東西其實(shí)沒有想象中那么難。

就是它的速度也非?？?，這塊無(wú)非取決于我們最終能有多少機(jī)器，多少云計(jì)算，所以我們直接去篩選的話，幾百萬(wàn)上千萬(wàn)甚至上億，這都不是太大問題。

Q13： 篩選前生成的分子的質(zhì)量是怎么把控的？

李成濤：這其實(shí)有各種各樣方法。例如可以用一些讓化學(xué)家總結(jié)出的一些規(guī)則，這些東西可以幫我們篩選一些明顯不正常的分子，這些會(huì)很難合成，最好直接放棄。

Q14. 人工智能在藥物中的應(yīng)用，目前市場(chǎng)行業(yè)前景怎么樣？未來(lái)的市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)如何？

李成濤：整個(gè)行業(yè)處于一個(gè)比較初期的狀態(tài)，大家也在不斷往前推各種新技術(shù)和新方法，在未來(lái)會(huì)有一個(gè)比較大的提升和飛躍。

首先整個(gè)行業(yè)里，國(guó)家非常鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)，同時(shí)創(chuàng)新藥研發(fā)又面臨剛時(shí)間長(zhǎng)、成本高，投資回報(bào)率低等問題。

所以人工智能作為一個(gè)必要工具，以后會(huì)在藥物研發(fā)中起非常重要的作用，像這種技術(shù)公司的整個(gè)市場(chǎng)行業(yè)前景也是比較看好的。

Q15 .用AI篩選藥物的時(shí)候如何平衡活性和毒性？有時(shí)候有毒了，分子可能恰恰也是最有效的，修飾一下，就可能成為藥物。

李成濤：這個(gè)問題很專業(yè)，同時(shí)也非常在點(diǎn)子上，我們實(shí)際發(fā)現(xiàn)有的時(shí)候優(yōu)質(zhì)分子并不是毒性最低，然后活性最高，這只是一個(gè)理想狀態(tài)。

實(shí)際我們往往會(huì)發(fā)現(xiàn)，要不然就是活性高，毒性也高，要不然就是活性低，但也沒啥毒性?；钚缘投拘愿叩木筒挥每戳耍@就是毒藥嘛。

整體來(lái)看我們需要做一些取舍，這和我們的適應(yīng)癥有關(guān)，例如癌癥對(duì)毒性tolerance其實(shí)是比較高的，因?yàn)榘┌Y本身是一個(gè)嚴(yán)重的疾病，致死率非常高，雖然稍微有毒一點(diǎn)，但能治病，就仍然是有意義的。

但如果是一個(gè)比較小的病，像感冒藥吃了之后，發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟有影響，就得不償失了，這個(gè)東西跟我們適應(yīng)癥是有關(guān)的，確實(shí)不太一樣。

Q16：新藥研發(fā)過(guò)程是否需要專家經(jīng)驗(yàn)參與，研發(fā)專家水平怎么樣？

李成濤：首先，肯定是需要專家參與的。需要專家給我們AI一些指導(dǎo)，給我們計(jì)算化學(xué)一些指導(dǎo)，尤其是他們的有些直覺其實(shí)是必要的。

我們專家團(tuán)隊(duì)同事之前是在美國(guó)跨國(guó)藥企工作幾十年，非常有經(jīng)驗(yàn)，能夠帶著我們對(duì)AI有更好指導(dǎo)，同時(shí)能夠?qū)φ麄€(gè)管線更好推進(jìn)。

Q17： 利用了 AI助力研發(fā)分子的成藥性，如何知道這個(gè)藥能治療哪種疾病，或者針對(duì)哪個(gè)靶點(diǎn)？

李成濤：這也可以預(yù)測(cè)和檢測(cè)出來(lái)的。我們一開始就會(huì)確定，要針對(duì)哪一個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)，然后根據(jù)靶點(diǎn)以及陽(yáng)性藥的三維結(jié)構(gòu)信息，去做生成設(shè)計(jì)，包括合成篩工作，所以正常流程是先確定靶點(diǎn)，然后再設(shè)計(jì)藥物。

Q18：新藥研發(fā)周期長(zhǎng)，如何獲得穩(wěn)定的收入？

李成濤：不斷地去做藥物研發(fā)，因?yàn)槲覀兡軌蛟诟痰臅r(shí)間內(nèi)以更低的成本獲得一些臨床前候選，甚至往后推到臨床，所以這個(gè)事情其實(shí)就是一個(gè)可以形成良性循環(huán)的商業(yè)模型了。

Q19：這個(gè)新藥研發(fā)模式成熟大概得多久？

李成濤：這個(gè)行業(yè)處于初期狀態(tài)，但實(shí)際上發(fā)展速度也非?？斓?，在未來(lái)幾年內(nèi)應(yīng)該會(huì)看到一些比較成熟的企業(yè)做得非常棒。

非常感謝大家今天的時(shí)間，也歡迎對(duì)藥物研發(fā)以及人工智能在藥物研發(fā)領(lǐng)域感興趣的同學(xué)歡迎聯(lián)系我們，加入星藥科技各種各樣全職和實(shí)習(xí)。雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)

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