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| 本文作者： 劉海濤 | 2021-05-27 18:07 | 專(zhuān)題：AI新藥研發(fā)未來(lái)獨(dú)角獸云峰會(huì) |
“接下來(lái)，生物計(jì)算將成為百度重點(diǎn)發(fā)力的關(guān)鍵領(lǐng)域之一，在這一賽道的投入上，百度只有盡力，沒(méi)有盡頭?！?/p>
這是近期，李彥宏在首屆生物計(jì)算大會(huì)上的一段豪言壯語(yǔ)。
如今隨著像百度、字節(jié)跳動(dòng)、華為這些科技大廠的高調(diào)加注，以及各個(gè)VC接連不斷的注資，與生物計(jì)算密切相關(guān)的AI新藥無(wú)疑已經(jīng)成為關(guān)注度最高的創(chuàng)業(yè)賽道。
近日，雷鋒網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》以“AI制藥·下一個(gè)現(xiàn)象級(jí)賽道”為主題，邀請(qǐng)百圖生科、劑泰醫(yī)藥、未知君、望石智慧、英矽智能、星藥科技，六家先鋒企業(yè)，舉辦了一場(chǎng)線上論壇分享。
作為此次論壇的開(kāi)場(chǎng)報(bào)告嘉賓，百圖生科科學(xué)顧問(wèn)、沙特阿卜杜拉國(guó)王科技大學(xué)教授，高欣以《更精準(zhǔn)的生物醫(yī)學(xué)及基因組學(xué)》為題，進(jìn)行了演講。
高欣教授的團(tuán)隊(duì)從“靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)”方向出發(fā)，開(kāi)展了一系列納米孔測(cè)序相關(guān)工作，并應(yīng)用深度學(xué)習(xí)算法，開(kāi)發(fā)了一款全新cwDTW算法“WaveNano”，該算法直接解決了困擾生物學(xué)家的納米孔測(cè)序儀錯(cuò)誤率較高問(wèn)題，并在國(guó)際頂級(jí)生物信息學(xué)會(huì)議ECCB發(fā)表。
作為一個(gè)計(jì)算機(jī)學(xué)家，高欣的算法研發(fā)沒(méi)有止步于WaveNano，做出以上研究之后，他開(kāi)始反問(wèn)自己：1.自己有沒(méi)有可能得到更可控、質(zhì)量更好的標(biāo)注數(shù)據(jù)訓(xùn)練監(jiān)督式學(xué)習(xí)模型？2.自己有沒(méi)有可能大幅提高DTW算法時(shí)間復(fù)雜度？
這些問(wèn)題也在日后的研究中逐步被優(yōu)化和改進(jìn)。
以下是演講全部?jī)?nèi)容，雷鋒網(wǎng)做了不改變?cè)獾恼砗途庉嫞?/strong>
大家晚上好，我是高欣，很高興跟大家進(jìn)行分享。今天的題目是“更精準(zhǔn)的生物醫(yī)學(xué)及基因組學(xué)”。
大家知道藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)極其漫長(zhǎng)且昂貴的過(guò)程。一個(gè)藥物平均從最初研發(fā)到上市，需要15~20年時(shí)間，耗資超過(guò)20億美元。
這一漫長(zhǎng)流程由多個(gè)步驟組成的，從最開(kāi)始靶點(diǎn)識(shí)別，到先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、多期臨床實(shí)驗(yàn)。
整個(gè)流程當(dāng)中，任何一個(gè)步驟出現(xiàn)失敗，都導(dǎo)致整個(gè)流程以失敗而告終，整個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)流程成功率非常之低，只有不到5%。
如果對(duì)當(dāng)中各個(gè)步驟統(tǒng)計(jì)會(huì)發(fā)現(xiàn)，每一個(gè)步驟的失敗率都在隨時(shí)間變化而逐年增高。
而且在這些步驟中，晚期發(fā)現(xiàn)失敗消耗的代價(jià)，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于早期失敗。因此，早期步驟成功率在整個(gè)流程至關(guān)重要。
今天跟大家分享的題目，就主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)第一步“靶點(diǎn)識(shí)別”。
我想談的是，如何通過(guò)第三代測(cè)序技術(shù)，更快、更準(zhǔn)確得到基因組數(shù)據(jù)，得到基因組數(shù)據(jù)之后，如何更好解讀基因組數(shù)據(jù)，以求發(fā)現(xiàn)更好的藥物靶點(diǎn)。
這個(gè)系列云峰會(huì)講座當(dāng)中，后續(xù)speaker還會(huì)給大家分享不同步驟以及整體流程上一些振奮人心的工作。
今天我主要集中在第一步，介紹我的課題組工作，即時(shí)DNA測(cè)序方面成果。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大多都是基于基因組診斷，人共有30億對(duì)堿基，這些堿基都是非常長(zhǎng)的基因組序列。
大家可以把它理解成一本非常厚的字典，每個(gè)人都有一個(gè)模板。抄寫(xiě)這本字典的時(shí)候，就無(wú)法避免犯一些錯(cuò)誤，例如插入、刪除、錯(cuò)別字等等。
絕大部分錯(cuò)誤不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，但如果在一些關(guān)鍵位置抄寫(xiě)錯(cuò)誤，就會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)遺傳疾病?；蚪M診斷就是要把這些抄寫(xiě)錯(cuò)誤和罕見(jiàn)遺傳疾病相互關(guān)聯(lián)起來(lái)，做到這一點(diǎn)，就要知道錯(cuò)誤發(fā)生地點(diǎn)。
因?yàn)樯锛夹g(shù)所限，我們沒(méi)有辦法通讀整個(gè)字典，只能把字典拆分成一頁(yè)一頁(yè)，或一段一段分別解讀，最后整合起來(lái)。
這是一件非常難的任務(wù)，就好像是很出名的變形藝術(shù)—metamorphosis。
基于這種metamorphosis變形藝術(shù)設(shè)計(jì)拼圖游戲，就會(huì)發(fā)現(xiàn)拼圖游戲非常難，因?yàn)樗衟iece都高度相似，沒(méi)有任何兩塊完全一致。
因此，大家想出各種辦法克服技術(shù)上難點(diǎn)，其中一個(gè)直觀辦法就是把拼圖塊從小塊變成大塊，所謂長(zhǎng)讀長(zhǎng)DNA測(cè)序。
長(zhǎng)讀長(zhǎng)DNA測(cè)序，主要有兩種技術(shù)：PacBio和納米孔。
納米孔相對(duì)于其它測(cè)序技術(shù)來(lái)說(shuō)，主要有幾大優(yōu)勢(shì)：
第一，便攜性，納米孔測(cè)序儀大小只有手機(jī)一半大小，理論上可以在世界任何時(shí)間、任何地點(diǎn)，提供及時(shí)檢測(cè)，也就是point of care；
第二，測(cè)序長(zhǎng)度非常長(zhǎng)，可以讀長(zhǎng)有大約10k到100k這么長(zhǎng)，相對(duì)于二代測(cè)序100~200bp長(zhǎng)度，已經(jīng)是很長(zhǎng)的讀長(zhǎng)長(zhǎng)度，因此可以很好處理大結(jié)構(gòu)變異，以及DNA中的repeat；
第三，納米孔測(cè)序不需要進(jìn)行PCR擴(kuò)增。
既然有好的地方，就一定有壞的地方，納米孔有這么多技術(shù)上優(yōu)勢(shì)，主要劣勢(shì)就是測(cè)序精度。
例如R9 Flowcell，測(cè)序精度只有85%左右；即使最新R10，官方精度也只有95%左右，相比于二代測(cè)序99%精度，這個(gè)確實(shí)非常低。
測(cè)序精度低除了設(shè)備上局限性，納米孔數(shù)據(jù)分析也是非常難的任務(wù)。
在此，我簡(jiǎn)單介紹一下納米孔工作原理，納米孔當(dāng)中有一個(gè)膜，膜上有一些穿膜蛋白，即membrane protein。
單鏈DNA會(huì)被蛋白酶拽著通過(guò)膜蛋白，在任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)膜蛋白當(dāng)中大約有5到6個(gè)堿基，所以可以假設(shè)是一個(gè)5mer總共會(huì)有45，大約1024種不同5mer。
由于5mer組合不同，形狀不同，對(duì)孔阻塞程度也不一樣，因此，當(dāng)膜兩端加上電壓再去測(cè)一個(gè)時(shí)間點(diǎn)有多少電流能通過(guò)時(shí)，就會(huì)發(fā)現(xiàn)不同5mer在孔中的電流值不一樣。
而且納米孔測(cè)序儀測(cè)出的原始數(shù)據(jù)是離散時(shí)間序列電流值。我們想做的是解碼，把離散時(shí)間序列電流值解碼成ACGTDNA讀長(zhǎng)。
對(duì)于計(jì)算機(jī)同學(xué)來(lái)說(shuō)，解碼是一個(gè)非常經(jīng)典的任務(wù)，有很多現(xiàn)成算法，但納米孔解碼和傳統(tǒng)解碼完全不同，主要有幾大技術(shù)難點(diǎn)：
第一，電流測(cè)量范圍小。1024種不同5mer，它們之間平均誤差已經(jīng)小于電流之間測(cè)量誤差，直接做解碼，就會(huì)有很多不確定性。
第二，DNA序列并不勻速通過(guò)，有的時(shí)候很快，有的時(shí)候很慢。但電流是以恒定頻率被測(cè)量，因此在電流中，有的5mer會(huì)被測(cè)兩次，有的5mer會(huì)被測(cè)200次，平均一個(gè)5mer大約被測(cè)10次左右。
從離散時(shí)間序列角度來(lái)說(shuō)，并不知道任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)是在測(cè)上一個(gè)時(shí)間點(diǎn)5mer，還是下一個(gè)5mer。
第三，信號(hào)聯(lián)配困難，DNA讀長(zhǎng)大約有1萬(wàn)到10萬(wàn)這么長(zhǎng)，原始電信號(hào)長(zhǎng)度又是DNA讀長(zhǎng)10倍左右，也就是10萬(wàn)到100萬(wàn)這么長(zhǎng)。
如果把兩個(gè)序列進(jìn)行聯(lián)配，最標(biāo)準(zhǔn)算法就是動(dòng)態(tài)規(guī)劃，這是一個(gè)平方時(shí)間和空間復(fù)雜度算法，這么長(zhǎng)序列里，這種算法時(shí)間復(fù)雜度同樣也沒(méi)有辦法接受。
納米孔測(cè)序數(shù)據(jù)分析是一個(gè)非常難的任務(wù)，我的課題組過(guò)去三年里，已經(jīng)研發(fā)端到端計(jì)算平臺(tái)用于處理納米孔測(cè)序數(shù)據(jù)分析等關(guān)鍵問(wèn)題。
現(xiàn)在給大家做個(gè)簡(jiǎn)單介紹：就是把特定離散時(shí)間序列電信號(hào)解碼成一個(gè)DNA讀長(zhǎng)，最終設(shè)計(jì)成一個(gè)基于監(jiān)督式學(xué)習(xí)的解碼問(wèn)題。
這是我們?nèi)昵霸O(shè)計(jì)的一個(gè)深度學(xué)習(xí)框架“WaveNano”，當(dāng)中深度學(xué)習(xí)單元主要采用wave net單元，也就是聲波網(wǎng)絡(luò)相關(guān)單元想法結(jié)合wave net和殘差網(wǎng)絡(luò)，從上游到下游分別提取序列中信息，并把信息整合起來(lái)。
接下來(lái)訓(xùn)練一個(gè)監(jiān)督式學(xué)習(xí)模型，預(yù)測(cè)任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的上下標(biāo)簽。
第一個(gè)標(biāo)簽是時(shí)間點(diǎn)，和上一個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)比，究竟是同一5mer，還是變成下一個(gè)5mer。
第二個(gè)標(biāo)簽是分類(lèi)，任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量5mer屬于1024種中的哪一類(lèi)。
預(yù)測(cè)完兩種標(biāo)簽概率之后，我們就可以通過(guò)概率引導(dǎo)Viterbi解碼算法，解碼出DNA讀長(zhǎng)序列，整個(gè)流程最重要的就是“如何為監(jiān)督式學(xué)習(xí)準(zhǔn)備訓(xùn)練數(shù)據(jù)”。
雖然可以從公共數(shù)據(jù)集拿到很多配對(duì)原始電信號(hào)和DNA讀長(zhǎng)信息，但如果想做監(jiān)督式學(xué)習(xí)，就需要知道這些原始電信號(hào)的任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)二類(lèi)標(biāo)簽和1024類(lèi)內(nèi)容。
但原始電信號(hào)序列非常長(zhǎng)，沒(méi)有人會(huì)手工標(biāo)注這些標(biāo)簽，只能自己進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)注，找到原始電信號(hào)和DNA讀長(zhǎng)之間最優(yōu)聯(lián)配。
這種問(wèn)題，一般通過(guò)動(dòng)態(tài)時(shí)間規(guī)整算法—“dynamic time warping”就可以解決。
大家可以把它理解成動(dòng)態(tài)規(guī)劃的變種，動(dòng)態(tài)規(guī)劃沒(méi)有空位罰分(Gap Penalty) 的情況下的變種。因?yàn)樗碾娏餍蛄虚L(zhǎng)度是DNA序列長(zhǎng)度10倍，因此一旦gap penalty，gap penalty就會(huì)占據(jù)主導(dǎo)位置，最后聯(lián)配不會(huì)好，因此就需要采用沒(méi)有罰分項(xiàng)動(dòng)態(tài)規(guī)劃變種，就是DTW算法。
簡(jiǎn)單給大家展示一下DTW算法性能，和官方base calling、Metrichor和Albacore等方法進(jìn)行對(duì)比。
因?yàn)槠渌鼉蓚€(gè)程序并不開(kāi)源，不知道訓(xùn)練數(shù)據(jù)情況，這個(gè)比較可能還不公平，尚且無(wú)法斷言，我們的算法base calling要比官方的好。但從這個(gè)表格至少可以發(fā)現(xiàn)，WaveNano工具非常不錯(cuò)。
但我對(duì)WaveNano其實(shí)并不滿意，為什么？
首先，我更感興趣的是現(xiàn)有問(wèn)題，是為挑戰(zhàn)性問(wèn)題量身打造的新算法，不是簡(jiǎn)單應(yīng)用市面上已有深度學(xué)習(xí)框架。
其次，這個(gè)問(wèn)題還有兩個(gè)限制：
第一個(gè)限制，訓(xùn)練數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度不可控。對(duì)于監(jiān)督式學(xué)習(xí)模型，如果訓(xùn)練數(shù)據(jù)質(zhì)量不好，或標(biāo)注不好，最終無(wú)論算法多么強(qiáng)大，訓(xùn)練出的模型一定不好。
而剛才訓(xùn)練的模型，都是自己聯(lián)配得來(lái)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，完全不知道離真正ground truth相差多遠(yuǎn)。
第二個(gè)限制，運(yùn)算速度比較慢。對(duì)原始電信號(hào)序列和DNA讀長(zhǎng)序列進(jìn)行聯(lián)配的時(shí)候，DTW還是一個(gè)平方時(shí)間復(fù)雜度算法，對(duì)于序列聯(lián)配的速率還比較慢。
因此，做出這些研究之后，作為一個(gè)計(jì)算機(jī)學(xué)家，我問(wèn)了自己兩個(gè)問(wèn)題：
1.自己有沒(méi)有可能得到更可控、質(zhì)量更好的標(biāo)注數(shù)據(jù)，用于訓(xùn)練監(jiān)督式學(xué)習(xí)模型？
2.自己有沒(méi)有可能大幅提高 DTW算法時(shí)間復(fù)雜度？
接下來(lái)，介紹一下兩個(gè)問(wèn)題的解決方式：
其實(shí)深度學(xué)習(xí)經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)數(shù)據(jù)量不夠，或者標(biāo)注數(shù)據(jù)量不夠的情況。
這種情況下，大家經(jīng)常會(huì)使用模擬器，例如Alpha Go就大量使用模擬器模擬非常多的圍棋對(duì)弈。
納米孔訓(xùn)練上，我也想到了模擬器想法，雖然在此之前已經(jīng)有若干納米孔模擬器，但這些模擬都是DNA讀長(zhǎng)，沒(méi)有任何人能夠模擬原始電信號(hào)序列。
因此在三年前，我們提出了一個(gè)想法—Deep simulator，它可以模擬納米孔測(cè)序整個(gè)流程。
首先，主要通過(guò)給定基因組，隨機(jī)把它打成一些DNA讀長(zhǎng)，并且保證這些DNA讀長(zhǎng)分布和真實(shí)數(shù)據(jù)讀長(zhǎng)分布保持一致。
其次，對(duì)于這些隨機(jī)生成讀長(zhǎng)的每一個(gè)DNA，還要隨機(jī)生成它的原始電信號(hào)序列，最后用base caller，從原始電信號(hào)序列把DNA讀長(zhǎng)給呼叫回來(lái)。
因?yàn)樽约旱腷ase caller并不完美，所以call回來(lái)的DNA讀長(zhǎng)并不完美，自然會(huì)引入一些插入刪除，以及一些variation。
但最終模擬器還是為業(yè)內(nèi)人士提供大量訓(xùn)練數(shù)據(jù)，用于訓(xùn)練他們的解碼器，被大家使用的頻率非常多。
所以去年，我們又提出模擬器1.5版本。這里簡(jiǎn)單介紹一下其中的技術(shù)細(xì)節(jié)。
第一步，生成和實(shí)際數(shù)據(jù)讀長(zhǎng)長(zhǎng)度分布一致的讀長(zhǎng)長(zhǎng)度，為了達(dá)到這個(gè)目的，就需要對(duì)實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行讀長(zhǎng)分布總結(jié)。
我們發(fā)現(xiàn)，實(shí)際納米孔測(cè)序數(shù)據(jù)基本服從三個(gè)分布：指數(shù)分布、β分布和兩個(gè)γ混合分布。
我們分別對(duì)三個(gè)分布進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，然后把選擇權(quán)留給用戶(hù)，用戶(hù)選擇按照哪一種分布去進(jìn)行生成，最終發(fā)現(xiàn)生成的數(shù)據(jù)讀長(zhǎng)分布，和實(shí)際真實(shí)分布非常類(lèi)似。
第二步，對(duì)隨機(jī)產(chǎn)生的DNA讀長(zhǎng)生成原始電信號(hào)序列。為了這件事，我們又提出了新模型—深度典型事件規(guī)整（deep canonical time warping）。
它的想法是基于DNA讀長(zhǎng)和原始電信號(hào)，分別加入兩個(gè)深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)作為特征提取器，提取出來(lái)兩個(gè)特征序列。
如果讀長(zhǎng)和原始電信號(hào)序列是對(duì)應(yīng)的，那這兩個(gè)提取出來(lái)的特征序列就應(yīng)該最大程度耦合到一起，因此采用典型相關(guān)分析值作為損失函數(shù)，會(huì)逼著我們深度學(xué)習(xí)框架，學(xué)到更好的特征提取。
在模型訓(xùn)練過(guò)程中，我們可能需要訓(xùn)練整個(gè)網(wǎng)絡(luò)，但測(cè)試階段只需要使用其中部分，也就是從一個(gè)讀長(zhǎng)生成原始電信號(hào)序列。
因?yàn)槊恳粋€(gè)5mer都會(huì)平均被測(cè)到10次，所以還要對(duì)每一個(gè)真實(shí)5mer重復(fù)測(cè)量次數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)匹配分布，使得數(shù)據(jù)5mer重復(fù)測(cè)量次數(shù)和真實(shí)數(shù)據(jù)達(dá)成一致。
我們分別在4個(gè)物種上進(jìn)行了模擬器訓(xùn)練和測(cè)試。
簡(jiǎn)單給大家展示一下結(jié)果，通過(guò)這個(gè)圖里所有對(duì)角線之的點(diǎn)，大家可以看到模擬器要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于現(xiàn)在市面上現(xiàn)有模擬器。
回到第二個(gè)問(wèn)題，也就是如何更快進(jìn)行DNA讀長(zhǎng)和原始電信號(hào)序列聯(lián)配。
大家已經(jīng)知道，原始電信號(hào)序列長(zhǎng)度是DNA讀長(zhǎng)10倍，而DNA讀長(zhǎng)長(zhǎng)度是1萬(wàn)-10萬(wàn)，原始電信號(hào)讀長(zhǎng)就是10萬(wàn)-100萬(wàn)。
盡管有非常多DTW算法變種已經(jīng)被前人所發(fā)現(xiàn)，但所有這些方法都無(wú)法處理這么長(zhǎng)、尺度相差這么大的兩個(gè)序列聯(lián)配。
基于motivation，我們提出了一種新算法—連續(xù)小波變換DTW，也就是CWDTW，它整合了三種不同idea，第一分層動(dòng)態(tài)規(guī)整，第二粗化動(dòng)態(tài)規(guī)整，第三受限動(dòng)態(tài)規(guī)整。
在這里我列舉一個(gè)案例，如果想對(duì)兩個(gè)原始序列進(jìn)行聯(lián)配，但兩個(gè)序列都特別長(zhǎng)，沒(méi)有辦法直接聯(lián)配，就需要通過(guò)連續(xù)小波變換把信號(hào)進(jìn)行壓縮和特征提取。
因?yàn)檫B續(xù)小波變換，在原始電信號(hào)特征提取層面已經(jīng)被證明具有很強(qiáng)優(yōu)勢(shì)，所以通過(guò)連續(xù)小波變換，可以讓原來(lái)序列長(zhǎng)度變得非常短。
在短序列維度上，就可以進(jìn)行最優(yōu)DTW算法，找到聯(lián)配路徑，而其還可以從粗化連續(xù)小波變換維度，找到更細(xì)化維度，隨后序列就會(huì)變長(zhǎng)，同時(shí)還會(huì)把找到的聯(lián)配路徑，投影到更細(xì)化的分辨率上。
在投影過(guò)程當(dāng)中，我的聯(lián)配路徑一定不會(huì)是最優(yōu)，但假設(shè)聯(lián)配路徑是一個(gè)很好的出發(fā)點(diǎn)，假設(shè)成一個(gè)更好聯(lián)配路徑。
在這個(gè)路徑的鄰距范圍，假設(shè)一個(gè)窗口大小，讓算法這個(gè)窗口范圍內(nèi)找到更好的聯(lián)配路徑。
當(dāng)然窗口大小也是算法重要參數(shù)之一，隨著找到更好的聯(lián)配路徑，就可以把它再映射到更高分辨率維度上，隨著整個(gè)過(guò)程的不斷循環(huán)，就可以獲取到最原始的維度。
這張圖，比較了該算法和現(xiàn)有DTW算法性能差異，對(duì)角線上就是最優(yōu)解，離對(duì)角線越近，說(shuō)明找出來(lái)的聯(lián)配路徑離真實(shí)聯(lián)配路徑就越近。
大家看到紅點(diǎn)就是FAST DTW，它離真實(shí)聯(lián)配路徑非常遠(yuǎn)，CWDTW基本上都能找到最優(yōu)聯(lián)配路徑幾乎一致的路徑。
從時(shí)間上來(lái)講一個(gè)CPU核上聯(lián)配一對(duì)需要花費(fèi)時(shí)間為0.31秒；而FAST DTW需要136秒，原始DTW需要916秒，也就是說(shuō)在單核上，CWDTW把原始DTW提速了3000倍，把FAST DTW提速了400倍。
剛才介紹了通過(guò)AI方法以及高效算法，研發(fā)端到端即時(shí)DNA測(cè)序平臺(tái)，我們不但要測(cè)DNA序列，還要解讀DNA序列，以求發(fā)現(xiàn)更好的藥物靶點(diǎn)。
在這方面，我們也做了很多工作，例如有了DNA序列之后，怎樣發(fā)現(xiàn)每一個(gè)樣本突變，怎么把它和疾病建立準(zhǔn)確的關(guān)系。
為此，我們兩年前提出了一個(gè)想法—“疾病的嵌入。”通過(guò)1.5億美國(guó)人健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)，把人類(lèi)600多種所有疾病同時(shí)投影、嵌入到一個(gè)高維連續(xù)空間內(nèi)。
這種嵌入一旦完成，就不需要再把疾病名字當(dāng)成離散名詞來(lái)使用，例如糖尿病、肝癌，大家不知道兩個(gè)病之間關(guān)系是什么，更不存在定量關(guān)系。
疾病嵌入之后，每一個(gè)疾病都變成20維連續(xù)空間的一個(gè)向量，不但可以談?wù)摷膊≈g相似性，還可以談?wù)摷膊≈g不同點(diǎn)。
而且過(guò)去一個(gè)人同時(shí)得了多種疾病，也知道如何去表達(dá)，通過(guò)疾病嵌入只需要把這幾種疾病向量相加到一起，或者加權(quán)到一起，就可以代表病人的disease tree。
有了疾病嵌入連續(xù)表征之后，我們還可以把之前所有跟疾病相關(guān)study都重新做一遍，因?yàn)椴辉傩枰獙?duì)每一種疾病單獨(dú)建模，通過(guò)對(duì)人類(lèi)600多種疾病進(jìn)行分析和建模，可以極大提高統(tǒng)計(jì)power。
這是我們兩年前的工作，證明當(dāng)疾病嵌入空間向量為特征時(shí)候，可以在任何一個(gè)地方，例如丹麥、瑞典這種基因組學(xué)數(shù)據(jù)上估算遺傳學(xué)參數(shù)。
此外，我們還從疾病的發(fā)病年齡中就發(fā)現(xiàn)，不同疾病的發(fā)病年齡有很強(qiáng)的模式，基本可以聚成5種不同類(lèi)型疾病種類(lèi)。
除了這些，疾病嵌入空間還可以重新做之前的基因組關(guān)聯(lián)，也就是GWAS，同時(shí)對(duì)人類(lèi)600種疾病進(jìn)行基因關(guān)聯(lián)。
我們?cè)谟?guó)UK Biobank上，通過(guò)疾病嵌入特征空間，跟基因組突變空間進(jìn)行新關(guān)聯(lián)，就發(fā)現(xiàn)了116種非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)信號(hào)。
這在之前GWAS研究都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。而這116種強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)信號(hào)，很有可能作為新疾病藥物靶點(diǎn)，同樣的想法還可以應(yīng)用到多模態(tài)同時(shí)嵌入，就是除了嵌入疾病還可以做藥物和疾病關(guān)聯(lián)嵌入。
這樣疾病可以作為正則項(xiàng)來(lái)影響藥物嵌入，反過(guò)來(lái)藥物也可以作為正則項(xiàng)來(lái)影響疾病嵌入，不但可以嵌入疾病和藥物，還可以嵌入他們之間的關(guān)系，更好發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，以及疾病潛在藥物。
有了基因組之后，還可以找一些更隱性、更深的致病突變。例如孟德?tīng)柤膊【褪怯赡骋煌蛔兓蚰骋换蛲蛔冊(cè)斐?，這是人類(lèi)了解最多的疾病。
臨床上為這類(lèi)病人 order全外顯子或者全基因組測(cè)序，最后測(cè)序回來(lái)report，最終成功率只有25%~50%以?xún)?nèi)。
對(duì)這么簡(jiǎn)單病因疾病，我們都沒(méi)有辦法進(jìn)行全面診斷，主要原因在于很多突變都非常深層，是隱性突變，并不直接作用于編碼蛋白，或基因組層面，而是轉(zhuǎn)錄組層面。
例如，它可能引發(fā)某些異常轉(zhuǎn)錄本出現(xiàn)，或者正常轉(zhuǎn)錄本異常表達(dá)量等情況出現(xiàn)，這種信號(hào)往往會(huì)由于人體NMD機(jī)制，變得非常微弱。
因此，如果想從序列測(cè)序數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)這種異常轉(zhuǎn)錄本，或者正常轉(zhuǎn)錄本異常表達(dá)，就需要敏感度非常高的算法。
我們也研發(fā)了一些基于轉(zhuǎn)錄本的疾病診斷方法，通過(guò)跟沙特臨床醫(yī)生合作，診斷之前懸而未解的罕見(jiàn)遺傳疾病。
例如去年我們第一個(gè)study就診斷了一個(gè)小頭侏儒癥個(gè)體，這個(gè)人有腦白質(zhì)疏松以及智力發(fā)育遲緩，最終發(fā)現(xiàn)，他在基因區(qū)間有一個(gè)38bp大小的deletion。
我們第二個(gè)study也研究了4個(gè)不同family，這4個(gè)家族同時(shí)具有發(fā)育遲緩、小頭侏儒癥以及面部畸形，在他們SMG8基因當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常deep的致病突變。
除此之外，還有另一種解讀基因組方式，通過(guò)理解regulatory code（調(diào)控代碼），由于基因組里有非常多調(diào)控元件，即使在編碼區(qū)域，也有幾種最常見(jiàn)的調(diào)控機(jī)理，從起始出發(fā)，由轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)調(diào)控；從結(jié)尾出發(fā)，由多聚腺苷酸加尾，也就是polyA。
如果只盯著最淺顯方式，也許有幾十個(gè)方式，但現(xiàn)在所有方法都沒(méi)有辦法對(duì)任意PolyA位點(diǎn)進(jìn)行同時(shí)建模。
所以，我們從去年提出了DeeReCT工具，它結(jié)合了CNN和RNN的優(yōu)點(diǎn)，從而得到自適應(yīng)模型，對(duì)任意PolyA位點(diǎn)進(jìn)行同時(shí)建模，以model這些位點(diǎn)之間競(jìng)爭(zhēng)性。
我們把目光集中在多聚腺苷酸加尾，還研究了轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)—TSS，研發(fā)了第一個(gè)基于深度學(xué)習(xí)的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)預(yù)測(cè)程序—Direct PeomID。
該方法與之前所有轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)預(yù)測(cè)程序相比，除了采用深度學(xué)習(xí)框架，最大區(qū)別就是在比較平衡的正負(fù)數(shù)據(jù)集上的二分類(lèi)問(wèn)題。
當(dāng)把這些訓(xùn)練好模型應(yīng)用到全基因組掃描時(shí)，就會(huì)發(fā)現(xiàn)他們的假陽(yáng)性率非常高，甚至高到無(wú)法實(shí)際使用，而這種循環(huán)迭代負(fù)樣本增強(qiáng)想法，能夠非常有效降低全基因組掃描假陽(yáng)性率。
目前為止，Direct PeomID還是唯一一個(gè)可以在全基因組層面預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的工具。除此之外，我們還做了各種后續(xù)工具，這些都是沿著調(diào)節(jié)代碼方向來(lái)操作。
最后替百圖生科打一個(gè)廣告，百圖生科是在李彥宏和劉維帶領(lǐng)下的干濕技術(shù)結(jié)合的造藥新勢(shì)力，干技術(shù)就是AI；濕技術(shù)就是生物技術(shù)。通過(guò)形成AI賦能的干濕結(jié)合大閉環(huán)，希望能夠從全新角度為人類(lèi)藥物設(shè)計(jì)研發(fā)，做出一些突破性貢獻(xiàn)，我們還希望更多有識(shí)之士能夠加入。
Q1：目前 AI新藥研發(fā)有沒(méi)有已經(jīng)研發(fā)出的藥物以及應(yīng)用的案例？
高欣：這里如果把已經(jīng)研發(fā)出來(lái)定義為獲批上市，據(jù)我所知，目前AI研發(fā)的新藥還沒(méi)有獲批上市的先例。
但已經(jīng)有非常多AI研發(fā)或AI輔助研發(fā)藥物在各期、不同臨床實(shí)驗(yàn)當(dāng)中。
此外，新藥和研發(fā)這兩個(gè)詞，還有著不同的解讀。
第一種解讀，是為已知靶點(diǎn)，尋找之前不知道的化合物或藥物分子。
第二種，是為已知藥找新適應(yīng)癥，也就是老藥新用。
第三種，是完全從0開(kāi)始，設(shè)計(jì)之前沒(méi)有的小分子或大分子藥物。
事實(shí)上，各種不同解讀情況當(dāng)中，AI已經(jīng)做出非常喜人的成果和進(jìn)展。
例如從零開(kāi)始藥物設(shè)計(jì)上，就有非常出名的案例，MIT的James Collins lab就研發(fā)了一種從0開(kāi)始的抗生素藥物設(shè)計(jì)。
這種抗生素，在試驗(yàn)中已經(jīng)展現(xiàn)出非常好的抗細(xì)菌效果，能夠殺死一些已知抗生素沒(méi)有辦法清除的細(xì)菌。
此外，其它藥物也有各種各樣例子，國(guó)外制藥企業(yè)和國(guó)內(nèi)AI藥物研發(fā)企業(yè)都有藥物在臨床實(shí)驗(yàn)當(dāng)中。
Q2：AI藥物研發(fā)的原始數(shù)據(jù)獲取來(lái)源都有哪些？
高欣：這要回歸到 AI藥物研發(fā)根本，這是一個(gè)系統(tǒng)性學(xué)科，需要涉及到生物醫(yī)療的方方面面。
如果大家想從整體、完整角度去做AI藥物研發(fā)，就需要獲取方方面面所有原始數(shù)據(jù)來(lái)源。例如序列、組學(xué)、影像學(xué)、臨床數(shù)據(jù)、生物技術(shù)數(shù)據(jù)、文本數(shù)據(jù)、三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)等等，所有數(shù)據(jù)都會(huì)對(duì)最后平臺(tái)成功性做出一定貢獻(xiàn)。
Q3：NLP（自然語(yǔ)言處理）對(duì)于AI藥物研發(fā)的用處有哪些？
高欣：NLP是深度學(xué)習(xí)最成功應(yīng)用的兩大領(lǐng)域之一。所謂AI藥物研發(fā)，很大程度是指深度學(xué)習(xí)賦能藥物研發(fā)。也就是NLP在AI藥物研發(fā)過(guò)程當(dāng)中占到至關(guān)重要的作用。
這里給大家列舉兩個(gè)經(jīng)典案例：
第一， NLP被大量地用于知識(shí)圖譜研發(fā)。
第二， NLP被大量用于各種各樣蛋白質(zhì)分子或DNA分子模型預(yù)訓(xùn)練，這些預(yù)訓(xùn)練模型被證明能夠非常有效提取生物分子特征，并且服務(wù)各種下游。
例如AlphaFold2，應(yīng)該就是基于某種蛋白質(zhì)預(yù)訓(xùn)練模型，或protein的transformers，所以NLP技術(shù)在AI藥物研發(fā)用處非常大。
Q4：百圖生科的研發(fā)中是否用到藥物研發(fā)知識(shí)圖譜，規(guī)模有多大，數(shù)據(jù)源哪些，質(zhì)量如何保證及評(píng)估。
高欣：這是非常好的問(wèn)題。藥物研發(fā)知識(shí)圖譜取決于靶向疾病、靶向靶點(diǎn)，或者藥物搜索空間到底有多大，它會(huì)有相應(yīng)規(guī)模，這種知識(shí)圖譜質(zhì)量應(yīng)該如何評(píng)估？
首先盡量確保數(shù)據(jù)和信息準(zhǔn)確，一個(gè)是數(shù)據(jù)源是否可靠，再就是數(shù)據(jù)源手工校準(zhǔn)，或者各種各樣清洗、預(yù)處理是否合理，最后，還要看下游預(yù)測(cè)結(jié)果是否和先驗(yàn)知識(shí)吻合。
Q5：藥物研發(fā)過(guò)程中，除了發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥，如何進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)？
高欣：藥物進(jìn)入臨床療效評(píng)價(jià)已經(jīng)是非常后期的任務(wù)。
如果這個(gè)時(shí)候藥物被證明副作用較大，或者體內(nèi)不起效，損失的時(shí)間以及代價(jià)就非常大，所以在臨床療效評(píng)價(jià)之前，應(yīng)該盡量確保藥物被很好測(cè)試。
這些測(cè)試有各種各樣方法，有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)、文本挖掘、先驗(yàn)知識(shí)印證相關(guān)。
最后就是臨床前實(shí)驗(yàn)，例如在濕實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，或者在IPS細(xì)胞當(dāng)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，或者類(lèi)器官當(dāng)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，或者是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
無(wú)論如何，大家都希望在代價(jià)不可挽回的時(shí)間點(diǎn)前，將這些藥物的問(wèn)題盡早發(fā)現(xiàn)出來(lái)并盡早進(jìn)行挽救。
Q6：AI發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥有幾種方法？各自的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？
高欣：這是一種非常泛的問(wèn)題，AI發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥，就是一個(gè)非常大的問(wèn)題，基本能想到的所有方法都可以被應(yīng)用這個(gè)領(lǐng)域。
例如基于知識(shí)圖譜方法、基于三維結(jié)構(gòu)方法，基于多組學(xué)分析的方法，基于分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法，很難準(zhǔn)確界定AI發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥有幾種方法。
Q7：在算法設(shè)計(jì)過(guò)程中，應(yīng)如何與藥學(xué)家進(jìn)行合作，用先驗(yàn)知識(shí)指導(dǎo)算法設(shè)計(jì)，從而使算法效率更高、結(jié)果更加安全科學(xué)？
高欣：這是一個(gè)非常好的問(wèn)題，涉及所有交叉領(lǐng)域。不光是與藥學(xué)家合作，與地質(zhì)學(xué)家合作、生物學(xué)家合作、植物學(xué)家合作、海洋學(xué)家合作、化學(xué)家合作等等都將面臨這個(gè)問(wèn)題。
這個(gè)問(wèn)題最好要找到互相之間的共同語(yǔ)言、尊重對(duì)方專(zhuān)業(yè)、認(rèn)可對(duì)方專(zhuān)業(yè)、對(duì)自己專(zhuān)業(yè)重要程度有良好認(rèn)識(shí)合作者，然后與這些合作者進(jìn)行密切的、閉環(huán)式交流與合作，有反饋合作才是成功代表。
如果只是單純輸出給另一方，沒(méi)有反饋，那么這種合作注定不會(huì)成功，也不會(huì)安全。
在AI制藥中就是指藥學(xué)家的先驗(yàn)知識(shí)到底是什么，并且把他的先驗(yàn)知識(shí)給進(jìn)行結(jié)構(gòu)化，進(jìn)行政策化。
把他的先驗(yàn)知識(shí)很好融合到數(shù)學(xué)模型和AI模型當(dāng)中，然后再用預(yù)測(cè)結(jié)果去提供給藥學(xué)家，讓它進(jìn)行甄別，讓他給更下一步反饋意見(jiàn)，進(jìn)行所謂的強(qiáng)化學(xué)習(xí)，
往返的閉環(huán)，才能使算法效率更高，結(jié)果更加安全和科學(xué)。
Q8：AI藥物研發(fā)所用到的外部計(jì)算軟件哪些是主流？還是自己開(kāi)發(fā)計(jì)算軟件？
高欣：這同樣是個(gè)好問(wèn)題，涉及到很多做生物信息或者計(jì)算生物學(xué)的人。
大家知道計(jì)算生物學(xué)和生物信息的科學(xué)家們，本身并不開(kāi)發(fā)新計(jì)算軟件，但他們熟知現(xiàn)有所有軟件、包、庫(kù)。
如果他們拿到新數(shù)據(jù)和新問(wèn)題，可以非常熟練把現(xiàn)有方法應(yīng)用到問(wèn)題上，然后選擇表現(xiàn)性能最好方法。
此外，還有另一類(lèi)生物信息學(xué)家，他們并不滿足于這種現(xiàn)有方法，而是希望測(cè)試所有現(xiàn)有方法，當(dāng)現(xiàn)有方法能夠很好解決這些問(wèn)題的時(shí)候，他們才不再研發(fā)新方法。
否則他們會(huì)總結(jié)現(xiàn)有方法的優(yōu)缺點(diǎn)，然后有的放矢地設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)自己的計(jì)算軟件，針對(duì)性地解決問(wèn)題，而且能夠overcome這些現(xiàn)有外部計(jì)算方法共同約束和限制。
目前，兩種不同類(lèi)型的研發(fā)和科研理念，都有非常成功的例子，沒(méi)有一概而論的答案。
Q9：AI開(kāi)發(fā)的候選藥，比傳統(tǒng)方法開(kāi)發(fā)臨床實(shí)驗(yàn)成功率會(huì)有多大提升？
高欣：具體有多大提升，取決于具體例子，也是一個(gè)case-by-case的答案。
傳統(tǒng)方法的改進(jìn)空間實(shí)在太大，傳統(tǒng)意義上，藥廠開(kāi)發(fā)新藥需要15~20年時(shí)間，超過(guò)20億美元代價(jià)，而失敗率超過(guò)95%，成功率還在逐年下跌，所以即使把5%成功率提高到10%，也是巨大的進(jìn)步和飛躍。
對(duì)于某些疾病、某些靶點(diǎn)，可能把5%提高到30%，有些則可以把5%提高到10%。無(wú)論如何都是一個(gè)非常好的進(jìn)展。
大家隨便上網(wǎng)就會(huì)發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)AI藥企，已經(jīng)可以把新藥研發(fā)周期縮短到12~18個(gè)月，開(kāi)發(fā)費(fèi)用縮小到百萬(wàn)美元量級(jí)，這已經(jīng)是飛躍式的進(jìn)展。如果最后臨床實(shí)驗(yàn)證明安全有效，這些藥物可以獲批上市將是一個(gè)非常好的應(yīng)用案例。
Q10：目前AI藥物研發(fā)是否主要基于分子結(jié)構(gòu)？基于基因組數(shù)據(jù)的Ai藥物研發(fā)，當(dāng)前研究進(jìn)展和未來(lái)發(fā)展如何？
高欣：首先，基于分子結(jié)構(gòu)，只是非常多元信息當(dāng)中的一員而已。那么主要基于分子結(jié)構(gòu)的這種藥物研發(fā)，例如薛定諤，他們可能是主要基于分子結(jié)構(gòu)來(lái)進(jìn)行AI藥物研發(fā)。
但很多其他公司，完全是基于基因組數(shù)據(jù)，或者主要基于基因組數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行藥物研發(fā)，例如加拿大DeepGenomics，他們都是基于大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)，影像數(shù)據(jù)進(jìn)行AI藥物研發(fā)。
Q11：AI藥物研發(fā)的后續(xù)開(kāi)發(fā)路徑，后續(xù)可能形成的商業(yè)化的形式是什么？與big pharma 合作更多的在藥物方面深入，還是受到藥企的委托去做外包服務(wù)的方式? 感覺(jué)會(huì)往either 是一個(gè)藥企 or 一個(gè)CRO公司方向發(fā)展？
高欣：這是和商業(yè)計(jì)劃有關(guān)問(wèn)題，對(duì)于集中在某一個(gè)局部痛點(diǎn)的AI藥物研發(fā)公司來(lái)說(shuō)，它們主要商業(yè)模式可能是與藥企進(jìn)行密切合作，為藥企某一步或整個(gè)平臺(tái)進(jìn)行賦能。
而百圖生科希望的就是和這些AI藥物研發(fā)公司形成互補(bǔ)，一同做風(fēng)險(xiǎn)更高、未來(lái)期待收益更高大規(guī)模端到端內(nèi)部閉環(huán)藥物開(kāi)發(fā)模式。
這不光是某些AI算法調(diào)參或局部?jī)?yōu)化，更希望有一個(gè)端到端的AI工程化和AI智能化研發(fā)，同時(shí)賦予in house生物技術(shù)以及高通量生物數(shù)據(jù)，形成內(nèi)部資產(chǎn)閉環(huán)。
最后感謝大家提出這些非常有建設(shè)性的問(wèn)題，希望下次還有機(jī)會(huì)交流。雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)
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