AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)向公眾免費(fèi)開(kāi)放一年后，上周，它再次刷新了我們對(duì)它的期待：已預(yù)測(cè)出超過(guò)100萬(wàn)個(gè)物種的2.14億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了地球上所有已知蛋白質(zhì)。

此次數(shù)據(jù)庫(kù)更新的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)涵蓋了涵蓋了植物、細(xì)菌、動(dòng)物和其他微生物等多類別，并且能通過(guò)谷歌云公共數(shù)據(jù)集下載。

在可預(yù)測(cè)的2.14億蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中，約35%的結(jié)構(gòu)已達(dá)到了實(shí)驗(yàn)手段獲取的結(jié)構(gòu)精度，80%的結(jié)構(gòu)可靠性足以用于多項(xiàng)后續(xù)分析。

而且，以上數(shù)據(jù)將繼續(xù)免費(fèi)向公眾開(kāi)放，DeepMind的CEO Hassabis博士說(shuō)，“這是我們送給人類的禮物?！?/p>

AlphaFold 2橫空出世時(shí)的熱烈場(chǎng)景重現(xiàn)，再次在國(guó)內(nèi)外的社交媒體上引發(fā)熱議。

作為“圈內(nèi)人”的生命科學(xué)領(lǐng)域研究者們，又是如何看待AlphaFold此次取得的成果？

美國(guó)密蘇里大學(xué)哥倫比亞分校Shumaker講座教授許東向雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng))《醫(yī)健AI掘金志》介紹，DeepMind此次發(fā)布的成果中，依舊沿用此前的AlphaFold工具，在技術(shù)上并無(wú)大的創(chuàng)新。

但其預(yù)測(cè)出的2.14億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)將起到非常大的作用，借助這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，生物學(xué)領(lǐng)域的諸多問(wèn)題可以從全新的角度進(jìn)行解答。

許東教授是AAAS和AIMBE會(huì)士，曾因?yàn)榈鞍捉Y(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的工作獲得2001年美國(guó)“最杰出研究與開(kāi)發(fā)100人獎(jiǎng)勵(lì)（國(guó)際2001R&D 100 Award）”。

從1997年開(kāi)始，許東教授就開(kāi)始了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)這方面的研究。

“我們過(guò)去做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)只能通過(guò)序列對(duì)比的方式進(jìn)行，那時(shí)候大部分蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)都還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率也不高。AlphaFold出現(xiàn)以后蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的相關(guān)研究都可以再上一個(gè)新臺(tái)階?！?/p>

通過(guò)挖掘已發(fā)現(xiàn)的兩億多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)觀察蛋白質(zhì)整體折疊的分布規(guī)律，可以更清晰地認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)的進(jìn)化、功能和分布。

但是，這兩億多的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)可以全部應(yīng)用于研究中嗎？

深圳灣實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與物理生物學(xué)研究所副所長(zhǎng)周耀旗教授，同樣進(jìn)行了多年蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的研究。

在AlphaFold出現(xiàn)之前，他和他的團(tuán)隊(duì)就發(fā)展了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回歸預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)真實(shí)二面角的方法，為端對(duì)端的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)提供了基礎(chǔ)。

周耀旗指出了此次公布的海量數(shù)據(jù)背后隱存的問(wèn)題：AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)雖然龐大，但其中部分蛋白質(zhì)由于同源序列較少，AlphaFold并不能準(zhǔn)確地進(jìn)行預(yù)測(cè)，仍需補(bǔ)充更多的進(jìn)化信息。

此外，有些蛋白質(zhì)本身結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，需要靠與其它分子結(jié)合來(lái)穩(wěn)定化，其結(jié)構(gòu)也難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

“AlphaFold使用信任度量pLDDT描述各個(gè)氨基酸在結(jié)構(gòu)內(nèi)的可信度，當(dāng)pLDDT指標(biāo)過(guò)低時(shí)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)就是不可用的?！?/strong>

許東也指出，此次AlphaFold預(yù)測(cè)出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中有部分結(jié)果結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，不能應(yīng)用于研究中；

此外，當(dāng)兩個(gè)結(jié)構(gòu)在序列上變化較小時(shí)，例如蛋白質(zhì)中一兩個(gè)氨基酸發(fā)生變異的情況，AlphaFold無(wú)法區(qū)分其差異。

中國(guó)科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）計(jì)算機(jī)科學(xué)與控制工程學(xué)院院長(zhǎng)潘毅教授也有類似的顧慮。

計(jì)算機(jī)背景出身的他表示，“人工智能有一個(gè)學(xué)習(xí)的過(guò)程，要通過(guò)大量的訓(xùn)練來(lái)提升其準(zhǔn)確性。如果AlphaFold預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是不常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)，AI無(wú)法通過(guò)已有的知識(shí)學(xué)習(xí)到這個(gè)結(jié)構(gòu)，預(yù)測(cè)時(shí)就容易產(chǎn)生偏差?！?/p>

潘毅向《醫(yī)健AI掘金志》介紹，AI是一個(gè)能夠利用現(xiàn)有的知識(shí)預(yù)測(cè)將來(lái)的工具，如果連現(xiàn)有的知識(shí)都是缺失狀態(tài)，自然無(wú)法預(yù)測(cè)新結(jié)構(gòu)。

“除非把世界上所有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)都預(yù)測(cè)并驗(yàn)證過(guò)了，否則是不可能達(dá)到100%的準(zhǔn)確率?！?/p>

雖然對(duì)部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)不完全準(zhǔn)確，但AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)在開(kāi)放數(shù)據(jù)的同時(shí)也提供了相應(yīng)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度報(bào)告，為使用者提供參考。

數(shù)量龐大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)為生命科學(xué)研究帶來(lái)的影響仍是毋庸置疑，尤其是在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的領(lǐng)域。

“已預(yù)測(cè)出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，可以更好地幫助研究者解析人體蛋白質(zhì)的功能，”加拿大蒙特利爾大學(xué)MILA實(shí)驗(yàn)室教授唐建表示，“但是對(duì)藥物研發(fā)的影響有限?！?/p>

唐建如今正集中精力研究圖表示學(xué)習(xí)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用。

對(duì)于AlphaFold給制藥行業(yè)帶來(lái)的作用，潘毅的看法卻更為積極。

他告訴《醫(yī)健AI掘金志》，AlphaFold預(yù)測(cè)出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)生物制藥將有很大的幫助，尤其是在小分子篩選的工作上。

自2020年回國(guó)后，潘毅的研究逐漸從理論轉(zhuǎn)向應(yīng)用，藥物研發(fā)也是其研究的重點(diǎn)落地方向之一。

他認(rèn)為，這些已經(jīng)預(yù)測(cè)完成的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)將為生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的研究者們節(jié)省頗多精力與資金，可以直接從數(shù)據(jù)庫(kù)中查找相應(yīng)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，不必再自行解析。

總結(jié)而言，AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中的結(jié)構(gòu)雖然有不足之處，不能全部將其應(yīng)用于研究中，但數(shù)量龐大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)生命科學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的研究，仍有著不可忽略的意義。

雖然誕生只有只有短短四年的時(shí)間，但AlphaFold在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)上的影響幾乎翻天覆地。

2016年，DeepMind公司開(kāi)發(fā)的AlphaGo擊敗韓國(guó)傳奇圍棋選手李世石后，其先進(jìn)性與潛力受到認(rèn)可，DeepMind決定成立團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研究“蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題”。

2018年12月2日，AlphaFold橫空出世，在第13屆國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP13）上預(yù)測(cè)出了43種蛋白質(zhì)中25種蛋白質(zhì)的最精確結(jié)構(gòu)，力壓其他參賽者取得第一名 (在條目A7D下)，其研究團(tuán)隊(duì)再次擴(kuò)大，開(kāi)始研究創(chuàng)新的新系統(tǒng)。

兩年后的2020年11月30日，DeepMind率AlphaFold2再次參賽，在CASP14上一舉奪魁，預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)達(dá)到原子精度，中值誤差 (RMSD_95) 小于1埃，比次優(yōu)系統(tǒng)準(zhǔn)確3倍，可與實(shí)驗(yàn)方法媲美。

CASP的組織者曾表示，AlphaFold2破解了有著50年歷史的“蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題”的重大難題。

2021年7月15日，DeepMind通過(guò)一篇Nature論文開(kāi)源了其基于深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AlphaFold2模型；

一周后的7月22日，DeepMind再次發(fā)表Nature論文，推出AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，向公眾免費(fèi)開(kāi)放人類蛋白質(zhì)組以及另外20種模式生物的總共超過(guò)350000種結(jié)構(gòu)，并且對(duì)98.5%的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

在此之前，科學(xué)界解析的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)僅僅覆蓋了人類蛋白序列17%的氨基酸。

時(shí)隔一年，AlphaFold再次引起轟動(dòng)，它對(duì)生物信息學(xué)領(lǐng)域的研究歷程又將會(huì)產(chǎn)生多大的影響？雷峰網(wǎng)

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