大約五年前，谷歌最多產(chǎn)的以AI為中心的研究實驗室之一，DeepMind，推出了 AlphaFold。這是一種可以準(zhǔn)確預(yù)測人體內(nèi)許多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的人工智能系統(tǒng)。

從那時起，DeepMind 對系統(tǒng)進行了改進，于 2020 年發(fā)布了更新且功能更強大的 AlphaFold 版本--AlphaFold 2。

實驗室的工作仍在繼續(xù)。

10月31日，DeepMind表示，最新版本 AlphaFold 已經(jīng)出爐，不少人將其取名為“AlphaFold 3”。

據(jù)悉，最新的 AlphaFold 系統(tǒng)由DeepMind及其衍生公司 Isomorphic Labs （專注于利用 AI 做藥物發(fā)現(xiàn)）共同開發(fā)，不再局限于蛋白質(zhì)折疊，還能夠在配體、蛋白質(zhì)、核酸以及翻譯后修飾等方面生成高度精確的結(jié)構(gòu)預(yù)測。且 Isomorphic Labs 公司已經(jīng)將該系統(tǒng)用于藥物發(fā)現(xiàn)工作。

不過最新版本的“ AlphaFold 3 ”還處于預(yù)覽階段，后續(xù)開發(fā)工作還在進行。

AlphaFold新版本有哪些升級？

第一大升級：預(yù)測蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中大多數(shù)分子類型的結(jié)構(gòu)，達(dá)原子精度。

根據(jù)DeepMind的說法，AlphaFold可以預(yù)測蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（一個廣泛使用的科學(xué)數(shù)據(jù)庫）中幾乎所有分子的結(jié)構(gòu)。DeepMind聲稱，該模型通常以“原子精度”生成這些預(yù)測。

AlphaFold 新版本不僅可以估計蛋白質(zhì)的形狀，還可以估計其他生物分子的形狀。包括：小分子（配體）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）、具有翻譯后修飾（PTM）的分子。

第二大升級：預(yù)測相關(guān)配體的結(jié)構(gòu)。

所謂配體，是指其他不同分子與蛋白質(zhì)結(jié)合，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能方式發(fā)生變化。配體在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起著重要作用，細(xì)胞信號傳導(dǎo)是細(xì)胞相互影響行為的關(guān)鍵生物過程。

一種情況是，當(dāng)配體附著或結(jié)合到蛋白質(zhì)上時，組合結(jié)構(gòu)稱為“蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物”。研究人員歷來使用一種稱為“對接”的方法評估這種復(fù)合物的形狀。但這一方法的局限性是，只有當(dāng)有大量關(guān)于蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物的蛋白質(zhì)成分的數(shù)據(jù)可用時，才能使用這種方法。

根據(jù) DeepMind 的說法，新版本的 AlphaFold  新版本可以比“對接”方法更準(zhǔn)確地預(yù)測蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物的形狀。與這些方法相比，AlphaFold  新版本需要的數(shù)據(jù)要少得多。

DeepMind最新模型為蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)預(yù)測設(shè)定了新的標(biāo)準(zhǔn)，在預(yù)測蛋白質(zhì)-配體相互作用方面，新AlphaFold的性能比傳統(tǒng)方法高出約20%，并且還可以預(yù)測尚未進行結(jié)構(gòu)表征的全新蛋白質(zhì)。

因此，AlphaFold  新版本可能會使科學(xué)家更容易研究新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物，而這些復(fù)合物的信息很少，而且可以幫助科學(xué)家識別和設(shè)計潛在的藥物新分子。

Isomorphic Labs 最新公布了3個案例實驗：抗癌分子的結(jié)合（PORCN）、關(guān)鍵癌癥靶標(biāo)的共價配體結(jié)合（KRAS），脂質(zhì)激酶變構(gòu)抑制劑（PI5P4Kγ）的結(jié)構(gòu)預(yù)測。結(jié)果顯示，該模型預(yù)測的結(jié)構(gòu)與案例實驗中測定的結(jié)構(gòu)非常接近。

這一舉動引起相關(guān)學(xué)者和藥企的關(guān)注。有人在國內(nèi)外社交平臺表示：“設(shè)計新的分子比開發(fā)工具更重要，開發(fā)類似工具的人可能要改行，畢竟設(shè)計新的高價值的分子才可能是更好的生財之道?！?/p>

不過，也有人希望新版本能力再做進一步提升：很多時候，最新的 Alphafold 的相對準(zhǔn)確率（RMSD誤差<2A)也只有50-60%，這對于藥物設(shè)計來說往往會有很多問題。

更進一步說，蛋白質(zhì)和小分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測，應(yīng)該是結(jié)合了AI和CADD兩種方法，即分別基于數(shù)據(jù)庫和物理原理，

第三大升級：預(yù)測核酸、以及翻譯后修飾結(jié)構(gòu)。

核酸是關(guān)鍵遺傳信息的攜帶者，并破譯翻譯后修飾--即蛋白質(zhì)誕生后發(fā)生的化學(xué)變化。

例如，在 CasLambda 與 crRNA 以及 DNA 結(jié)合的結(jié)構(gòu)中，CasLambda 共享 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)的基因編輯能力，通常被稱為“基因剪刀”，研究人員可以利用它來改變動植物和微生物的DNA，而 CasLambda 的較小尺寸可能使其在基因編輯中更加有效。

據(jù)一位從事藥物設(shè)計的公司創(chuàng)始人評價：做核酸藥物的人有福了，至少有個結(jié)果。不過結(jié)果是否準(zhǔn)確，還需找個有經(jīng)驗的CADD（計算機輔助藥物設(shè)計）研究員來評估。

此外，也有人指出，“我更關(guān)心 Alphafold 3 是否可以用于預(yù)測病毒的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。AFDB（數(shù)據(jù)庫）中有很多預(yù)測結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了所有物種，但沒有病毒。而且新版本對RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測還不太好?！?/p>

總體而言，至于 AlphaFold 3 具體性能表現(xiàn)，DeepMind 和 Isomorphic Labs 研究人員透露：

?考慮到比較系統(tǒng)使用已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)作為基礎(chǔ)，AlphaFold 3 在配體對接的準(zhǔn)確性方面，優(yōu)于開源分子建模模擬軟件 AutoDock Vina 等傳統(tǒng)系統(tǒng)；

?與AlphaFold 2.3相比，AlphaFold 3 在預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，抗體結(jié)合結(jié)構(gòu)顯著增強；

?此在蛋白質(zhì)-核酸相互作用方面，AlphaFold 3 優(yōu)于其他競爭方法，如RoseTTA2FoldNA等；

?在 RNA 結(jié)構(gòu)預(yù)測方面，AlphaFold 3 優(yōu)于自動化技術(shù)，但略低于頂級CASP 15 參賽者，后者涉及專家手動干預(yù)。

但饒有意味的是，針對最新版本，DeepMind的博客文章并沒有介紹方法，也沒有對比薛定諤的方法。這可能是競爭關(guān)系的原因。

無論如何，從表面上看，AlphaFold 3 的功能有了大幅度的提升，如果真如DeepMind所說，那么新版模型擴展的功能和性能提升可以加速生物醫(yī)學(xué)突破，為疾病通路、基因組學(xué)、生物可再生材料、植物免疫、潛在治療靶點、藥物設(shè)計機制提供各種全新的可能性。

“AlphaFold 3 ”能否繼續(xù)開源？

盡管 AlphaFold 最新版本推出不到兩天，但已經(jīng)有不少人已經(jīng)開始期盼望繼續(xù)開源，“因為學(xué)術(shù)界對蛋白質(zhì)的研究已經(jīng)空前高漲。”

一個典型例子是：

盡管 OpenAI 的 ChatGPT 在 2022 年底亮相時就席卷全球，但 2022 年被引用次數(shù)最多的論文并非關(guān)于生成人工智能（AIGC），甚至不是來自大型科技公司，而是歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL-EBI）和 DeepMind 出版的“AlphaFold 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫”，被引次數(shù)為 1331 次。

更有趣的是，引用量第二同樣屬于“蛋白質(zhì)折疊模型”--ColabFold。該系統(tǒng)由馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所（MPG）打造，引用次數(shù)為 1138 次。

從一定程度上說，盡管企業(yè)界將2022年描述為“生成人工智能年”，但學(xué)術(shù)界則認(rèn)為：2022年絕對是“蛋白質(zhì)折疊預(yù)測年”。

“目前 Alphafold 擁有3項以上的專利，這不該是理所當(dāng)然的，也不該是常態(tài)。不過AF歷代版本確實是目前生物領(lǐng)域最先進的工具，沒有之一?！?/p>

更有人指出，“閉源不是最好的解決方案，為什么大多數(shù)國家都傾向于使用AlphaFold ？我有點懷疑大多數(shù)國家是否有人才和預(yù)算，來制造像AlphaFold 和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫這樣的東西?！?/p>

據(jù)悉，DeepMind在 AlphaFold 3發(fā)布當(dāng)天披露，已累計超過140萬用戶（來自190多個國家）訪問了AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。

不過未來“AlphaFold 3” 能否真正推動藥物開發(fā)，還有待時間去驗證。

具體細(xì)節(jié)可查閱原始博客：https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/alphafold_latest_oct2023.pdf

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