近日，Google DeepMind 創(chuàng)始人、諾獎得主Demis Hassabis在接受《60 Minutes》的采訪時提到，DeepMind的蛋白質(zhì)預(yù)構(gòu)成式AlphaFold僅一年時間就能繪制超過2億個結(jié)構(gòu)圖。

這是一個十分驚人具象的進展！因為在沒有 AI 加持的年代，人類繪制每一個結(jié)構(gòu)圖都需要數(shù)年的時間。

這意味著，藥物的設(shè)計周期將從幾年縮短到幾個月甚至幾周！

蛋白質(zhì)是所有生物體的基礎(chǔ)，由長鏈氨基酸組成，每個氨基酸都具有獨特而復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)源于物理化學(xué)原理和最低自由水平的多肽序列折疊，所以，解析蛋白質(zhì)折疊是結(jié)構(gòu)生物學(xué)中最重要的目標之一。

20 世紀 60 年代初，劍橋大學(xué)的兩位生物學(xué)家Max Perutz和John Kendrew將蛋白質(zhì)培育成晶體，用X射線晶體學(xué)的技術(shù)確定了血紅蛋白和肌紅蛋白的三維結(jié)構(gòu)。這項實驗耗時二十多年，為兩人贏得了諾貝爾獎。

溶液狀態(tài)下的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也可以通過核磁共振解析，溶液比起晶體結(jié)構(gòu)能夠描述生物大分子在細胞內(nèi)真實結(jié)構(gòu)。但是，有時候也會因為蛋白質(zhì)在溶液中結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定能難得獲取穩(wěn)定的信號，因此，往往借助計算機建?；蛘咂渌椒ㄍ晟平Y(jié)構(gòu)解析流程。通過核磁共振解析的生物大分子結(jié)構(gòu)，只占到蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）的10%。

這些技術(shù)復(fù)雜、耗時、昂貴，僅僅解析其中一個結(jié)構(gòu)就可能需要耗費掉大量的時間和金錢，而且解析出的結(jié)構(gòu)通常不是其天然形式。

在這些限制因素的影響下，與已知的大量蛋白質(zhì)序列相比，已解析三級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)數(shù)量很少，PDB 條目數(shù)僅為 200,988 個，科學(xué)家需要開發(fā)更多新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法。

自20世紀90年代以來，一些結(jié)構(gòu)生物學(xué)家一直嘗試將神經(jīng)科學(xué)網(wǎng)絡(luò)運用到蛋白質(zhì)科學(xué)中，但淺層網(wǎng)絡(luò)和稀疏數(shù)據(jù)的局限性讓他們止步不前。隨著計算機的發(fā)展，科學(xué)家們學(xué)會了如何更好地構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以便對更多層神經(jīng)元進行穩(wěn)定的訓(xùn)練，這給蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測帶來了更大的機會。

2018，DeepMind推出 AlphaFold 的首個版本，利用深度學(xué)習(xí)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，證明了僅通過訓(xùn)練一個蛋白質(zhì)序列的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，即可學(xué)習(xí)特定蛋白質(zhì)的潛力。它包含了一個卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過 PDB 結(jié)構(gòu)進行訓(xùn)練，根據(jù)目標蛋白質(zhì)的氨基酸序列，從而預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)本身。

2020年，AlphaFold 2 的發(fā)布取得了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的突破，歸功于兩個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模塊——evoformer 和結(jié)構(gòu)模塊。evoformer 從MSA和模板中提取信息，在整個網(wǎng)絡(luò)中來回交換信息，進而修改模板假設(shè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，使 MSA 和模板處于正確的“嵌入空間”。

AlphaFold 2 結(jié)合基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進化、物理和幾何約束的新型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)和訓(xùn)練程序，能夠在幾分鐘內(nèi)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，且準確度驚人。據(jù)統(tǒng)計，AlphaFold 2 已經(jīng)預(yù)測了2億個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋所有已知蛋白質(zhì)序列的數(shù)據(jù)庫。

前酶工程創(chuàng)新中心的主任John McGeehan表示，“我們花了數(shù)月甚至數(shù)年才完成的工作，AlphaFold 只用了一個周末就完成了。”

去年5月，AlphaFold 3 發(fā)布。同年10月，瑞典皇家科學(xué)院宣布將2024年諾貝爾化學(xué)獎授予Demis Hassabis，表彰他的團隊解決了一個50年歷史的難題：預(yù)測蛋白質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。

在 AlphaFold 2 的基礎(chǔ)上，AlphaFold 3 擁有新一代架構(gòu)和訓(xùn)練方法，涵蓋了所有生命分子。它不僅可以預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，還可以預(yù)測幾乎所有生命分子的結(jié)構(gòu)，包括蛋白質(zhì)、DNA、RNA、配體等對于蛋白質(zhì)與其他分子類型的相互作用。與PoseBusters 基準上的最佳傳統(tǒng)方法相比，AlphaFold 3 的準確度提高了50%。

AlphaFold 3 的核心是DeepMind Evoformer 模塊的改進版本。處理輸入后，AlphaFold 3 使用類似于 AI 圖像生成器中的擴散網(wǎng)絡(luò)來整合預(yù)測結(jié)果。擴散過程從原子云開始，經(jīng)過多個步驟最終收斂到其最精確的分子結(jié)構(gòu)。

通過這個架構(gòu)，AlphaFold 3 得以破解細胞中最大結(jié)構(gòu)之一——核孔復(fù)合體的精細結(jié)構(gòu)。作為細胞核的"守門人"，這個復(fù)合體掌控著遺傳物質(zhì)DNA的進出，與癌癥、衰老及神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。如今，人類首次看清了它原子層面的真容。

AlphaFold 3 可以通過預(yù)測藥物中常用的分子（如配體和抗體）擁有藥物設(shè)計能力，可以結(jié)合分子與蛋白質(zhì)以改變它們在人類疾病中的相互作用方式。通過將AlphaFold與基于物理原理的軟件相結(jié)合，醫(yī)藥研究人員已能精確模擬這些相互作用。這項技術(shù)有望幫助科學(xué)家以前所未有的精準度設(shè)計靶向受體的分子。

Google DeepMind 還推出了 AlphaFold Server，一個預(yù)測蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)如何與其他分子相互作用的工具。它是一個免費平臺，只需點擊幾下，生物學(xué)家就能利用 AlphaFold 3 的強大功能，對由蛋白質(zhì)、DNA、RNA 以及一系列配體、離子和化學(xué)修飾組成的結(jié)構(gòu)進行建模。

牛津大學(xué)腫瘤學(xué)博士 Samuel Hume 表示，AlphaFold Server 可以幫助他在五分鐘內(nèi)制作出一個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，完成他整個博士期間的工作。

但是，據(jù)《自然》雜志稱，AlphaFold 目前也面臨數(shù)據(jù)短缺的難題。公開可用的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，例如 PDB，主要是與ATP等生物分子相互作用的數(shù)據(jù)，而不是與藥物相互作用。缺乏的藥物數(shù)據(jù)限制了 AlphaFold 有效模擬藥物-蛋白質(zhì)相互作用的能力。

為了應(yīng)對這一限制，一些制藥公司宣布將基于AlphaFold 3 創(chuàng)造自己的AI模型版本。包括強生、AbbVie打算使用自己內(nèi)部的專有數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)集包含了與各種藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這些數(shù)據(jù)不會與外部共享，制藥公司打造的模型也有訪問權(quán)限。

Google旗下的藥物研發(fā)公司 Isomorphic Labs 將 AlphaFold 3 與一套互補的內(nèi)部 AI 模型相結(jié)合，致力于為內(nèi)部項目以及制藥合作伙伴進行藥物設(shè)計。Isomorphic Labs 正在利用 AlphaFold 3 加速并提高藥物設(shè)計的成功率——理解如何接近新的疾病靶點，并開發(fā)新的方法來探索此前無法觸及的現(xiàn)有靶點。

盡管這些私人數(shù)據(jù)可能帶來潛在的改進，但能否提升 AlphaFold 3 的性能仍是個未知數(shù)。盡管如此，AlphaFold 3 還是將生物世界帶入了高清時代，使科學(xué)家能夠洞察細胞系統(tǒng)的全部復(fù)雜性，包括結(jié)構(gòu)、相互作用和修飾。Demis Hassabis稱，DeepMind將持續(xù)推動人工智能為藥物研發(fā)提供解決方案，縮短藥物研發(fā)的時間周期和成本。

引用資料：

https://www.youtube.com/watch?v=1XF-NG_35NE

https://www.mittrchina.com/news/detail/13301

https://deepmind.google/technologies/alphafold/

https://blog.google/technology/ai/google-deepmind-isomorphic-alphafold-3-ai-model/#life-molecules

https://www.theguardian.com/commentisfree/ng-interactive/2025/mar/28/ai-alphafold-biology-protein-structure

https://slguardian.org/alphafold-is-running-out-of-data-so-drug-firms-are-building-their-own-version/

https://www.nature.com/articles/d41586-025-00868-9

https://www.frontiersin.org/journals/bioinformatics/articles/10.3389/fbinf.2023.1120370/full

https://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=16d65269677

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