雷鋒網(wǎng)AIHealth欄目按：美國時(shí)間2017年2月15日，美國專利局判定：CRISPR關(guān)鍵專利判歸張鋒團(tuán)隊(duì)，一時(shí)間，國內(nèi)的各大醫(yī)療媒體均以“重磅”來傳達(dá)這則消息，那么，一場(chǎng)專利大戰(zhàn)為何會(huì)引發(fā)世人如此大的關(guān)注？為何這場(chǎng)糾紛持久難斷？一紙判決后，行業(yè)內(nèi)又會(huì)有什么變化？此刻，誰慌了？誰又在喝慶祝的香檳酒呢？

雷鋒網(wǎng)IHealth欄目在編譯外媒STAT的相關(guān)報(bào)道的基礎(chǔ)上，增加了相關(guān)背景資料，為你呈現(xiàn)一副矛盾沖突變化、利益糾紛全景圖。

兩者的專利是否有沖突？

周三，美國專利局裁定，CRISPR-Cas9的應(yīng)用專利權(quán)屬于布蘭德研究所，這意味著圍繞這項(xiàng)革命性基因組編輯技術(shù)的持久專利大戰(zhàn)暫時(shí)告一段落了。

在美國專利審判和上訴委員會(huì)（Patent Trial and Appeal Board，簡(jiǎn)稱PTAB)的判決中，三位法官判定，“事實(shí)上，其中并沒有沖突”。

換句話說，在2014年出授予布蘭德研究所的CRISPR專利與加州大學(xué)申請(qǐng)的專利有很大不同。法官們用整整51頁的文件解釋了他們的推理過程，并說道布蘭德研究所已經(jīng)說服他們“當(dāng)事人所要申請(qǐng)的專利主題不同。”

1、發(fā)現(xiàn)

2012年加州大學(xué)的研究者Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier首次在Science雜志發(fā)表論文闡明了Cas9酶可以定向切割離體DNA的特殊位點(diǎn)，同時(shí)于當(dāng)年5月25日聯(lián)合提交了專利申請(qǐng)；此時(shí)來自布蘭德研究所的張鋒在2013年所發(fā)表的一篇論文中闡述了CRISPR–Cas9技術(shù)在哺乳動(dòng)物機(jī)體中的應(yīng)用，同時(shí)他們也于2012年12月12日提交了專利的申請(qǐng)。張鋒團(tuán)隊(duì)參與了加快審核專利的計(jì)劃，并于2014年4月先行獲得該專利，而加州大學(xué)一直沒有獲得這項(xiàng)技術(shù)的專利權(quán)。

2、爭(zhēng)議

2016年1月，加州大學(xué)要求對(duì)布蘭德研究所的最早專利以及另外11項(xiàng)專利進(jìn)行專利干涉，當(dāng)時(shí)專利局接受了加州大學(xué)提交的干涉程序的請(qǐng)求，意味著專利局愿意考慮對(duì)加州大學(xué)2012年5月提交的CRISPR-Cas9專利申請(qǐng)進(jìn)行授權(quán)的可能性，但是最終專利局并沒有授權(quán)這項(xiàng)專利，聲稱其與2014年授予布蘭德研究所的專利是基本上相同的發(fā)明。所以，授予布蘭德研究所的授權(quán)可能已經(jīng)阻礙了加州大學(xué)的專利申請(qǐng)。

3、焦點(diǎn)

因此，這個(gè)案件很大程度上取決于：是否加州大學(xué)對(duì)于Doudna 和Charpentier發(fā)明的申請(qǐng)與布蘭德研究所就張鋒發(fā)明的申請(qǐng)大體上是相同的，后者的發(fā)明在2012年12月份的專利申請(qǐng)中有詳細(xì)的說明。

布蘭德獲得了13項(xiàng)專利，對(duì)于另外的30項(xiàng)專利，或其他專利局已經(jīng)授予的CRISPR專利，包括授予哈佛的遺傳學(xué)家George Church發(fā)明專利，加州大學(xué)并不打算爭(zhēng)取，主要是因?yàn)樗鼈兒w了很窄創(chuàng)新領(lǐng)域。張鋒的專利被認(rèn)為是基礎(chǔ)性的，幾乎包括了CRISPR-Cas9在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的所有用途，有巨大的商業(yè)價(jià)值。

但是，雙方雖然申請(qǐng)專利的主題不同，但是爭(zhēng)的卻大致相同，那么，美國專利局需要考量的就是：誰的發(fā)明更具有突破性？

誰的發(fā)明更具突破性？

昨天的這項(xiàng)裁決意味著，在專利局的眼中，Jennifer Doudna和她的同事所做的CRISPR相關(guān)突破性工作并非全面的，反而后來的研究進(jìn)展更加突出。這與科學(xué)界對(duì)于這項(xiàng)專利的評(píng)判是矛盾的。2015年，Doudna和Emmanuelle Charpentier贏得了生命科學(xué)領(lǐng)域的300萬美元的突破獎(jiǎng)，獲得50萬美元的Gruber遺傳獎(jiǎng)，2017年獲得45萬美元的日本獎(jiǎng)。

在判決書中，專利局說道，布蘭德研究所張鋒的成就——?jiǎng)?chuàng)造性地通過CRISPR技術(shù)編輯小鼠或人類細(xì)胞的方式，不同于Doudna 和Charpentier的發(fā)明，“因?yàn)榧?xì)菌中的一個(gè)一般性的系統(tǒng)并不能說明CRISPR-Cas9 系統(tǒng)就能應(yīng)用于更高級(jí)的細(xì)胞中”。

2012年曾有報(bào)道，加州大學(xué)的專利申請(qǐng)中，描述了Doudna、Charpentier和她們的團(tuán)隊(duì)構(gòu)建基于CRISPR的分子以使其能夠在試管中切割DNA的整個(gè)過程。加州大學(xué)所持有的觀點(diǎn)是：在活的真核細(xì)胞中構(gòu)建這樣的分子編輯DNA，像以張鋒為首的科學(xué)家，以及2013年的論文中Harvard’s Church所做的事，明顯是Doudna工作的進(jìn)一步擴(kuò)展——盡管Doudna的專長并不是在活細(xì)胞中操作。加州大學(xué)稱，“在分子遺傳學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員”就能完這樣的工作。

換句話說，Doudna發(fā)明制定了食譜，張鋒只是擴(kuò)展應(yīng)用了它。一個(gè)明顯屬于擴(kuò)展的技術(shù)不具備專利資格。如果PTAB的三位法官同意，CRISPR技術(shù)擴(kuò)展應(yīng)用到真核細(xì)胞是很明顯的，沒什么技術(shù)含量的，那么授予布蘭德研究所的關(guān)鍵專利將可能被取消。

13個(gè)月后，法官不認(rèn)同加州大學(xué)的觀點(diǎn)。他們?cè)谂袥Q中得出這樣的結(jié)論：使用CRISPR-Cas9技術(shù)同時(shí)編輯多個(gè)位置處的真核細(xì)胞的基因本身就是一個(gè)發(fā)明，一個(gè)具有一般水平的科學(xué)家不能做出的發(fā)明。因此，張鋒所做的成就可以單獨(dú)申請(qǐng)專利，因此專利局授予的布蘭德研究所的CRISPR專利與加州大學(xué)待審批的專利申請(qǐng)并不沖突。

如今，一紙判決讓這場(chǎng)爭(zhēng)論塵埃落定了。

雖然，分子生物學(xué)家，特別是從事基因分析的科學(xué)家，對(duì)于到底誰做了哪部分創(chuàng)新有自己的理解，但是專利局的決定很大程度上塑造了后來者對(duì)于CRISPR技術(shù)先驅(qū)者的認(rèn)定?，F(xiàn)在，張鋒將是那個(gè)發(fā)明了CRISPR的科學(xué)家，這項(xiàng)技術(shù)徹底革新了未來人類編輯生物組的能力。

誰慌了？誰笑了？

這項(xiàng)判決也對(duì)從事CRISPR商業(yè)化的生物科技公司產(chǎn)生巨大的影響。特別是當(dāng)初對(duì)于專利的歸屬判斷錯(cuò)誤的公司，如今不得不重新爭(zhēng)取CRISPR相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可。

比如Caribou生物科技有限公司，取得由Doudna和其同事授權(quán)的CRISPR-Cas9技術(shù)獨(dú)家許可；Basel，一家瑞士公司取得了由維也納大學(xué)授予的基本相同的許可，Charpentier曾在那里工作過，在這場(chǎng)專利戰(zhàn)中，該大學(xué)與加州大學(xué)站在同一方。

同時(shí)，慶祝的香檳酒出現(xiàn)在另外十幾家公司，他們獲得了布蘭德研究所授予的CRISPR專利的非獨(dú)家許可，這些公司包括GE醫(yī)療保健公司、Monsanto、德國的制藥企業(yè)Evotec以及可能是這份專利判決中最大的贏家——位于馬薩諸塞州劍橋的Editas Medicine公司。張鋒是Editas的聯(lián)合創(chuàng)始人，公司持有CRISPR專利的獨(dú)家許可，這可能是所有技術(shù)中利潤最高的部分：張鋒CRISPR-Cas9發(fā)明對(duì)于疾病的應(yīng)用。這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于疾病治療時(shí)，只有在Editas點(diǎn)頭之后，其他的公司才能授權(quán)布蘭德的專利。

當(dāng)天，Editas公司股票在交易收盤時(shí)上漲了29％。

贏家與輸家的說詞

加州大學(xué)在一份聲明中表示，這項(xiàng)專利涵蓋了“所有細(xì)胞中CRISPR基因編輯技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用”，我們很高興這項(xiàng)技術(shù)的繼續(xù)向前發(fā)展。“但我們堅(jiān)持認(rèn)為，證據(jù)絕對(duì)對(duì)我們有利，Doudna/Charpentier團(tuán)隊(duì)是發(fā)明這項(xiàng)技術(shù)在所有環(huán)境下所有細(xì)胞中應(yīng)用的第一團(tuán)隊(duì)”，“布蘭德研究所的專利僅指CRISPR-Cas9系統(tǒng)在特定細(xì)胞類型中的應(yīng)用，在專利上不能與Doudna/Charpentier的發(fā)明區(qū)分開來?！币馑际莾烧唛g有沖突。

加州大學(xué)說道，目前正在考慮用法律方式應(yīng)對(duì)，包括可能的上訴，但是其同時(shí)說道，任何人想要開發(fā)基于CRISPR的人類疾病療法，不僅要有布蘭德的專利授權(quán)，還要有加利福尼亞大學(xué)專家應(yīng)該被授予的專利的授權(quán)，Doudna 告訴報(bào)告者“我們的專利，是CRISPR技術(shù)在所有細(xì)胞中的應(yīng)用，包括其在人類細(xì)胞中的應(yīng)用”。

布蘭德在一份聲明中說道，這份判決“確定了布蘭德研究所的專利和應(yīng)用，和加州大學(xué)伯克利分校的申請(qǐng)是不同的主題，并不沖突”。

加州大學(xué)將繼續(xù)上訴

對(duì)于加州大學(xué)來說，在商業(yè)上或名譽(yù)上并不會(huì)立即受到影響。同時(shí)，加州大學(xué)說道，正在考慮上訴。知識(shí)產(chǎn)權(quán)專家說道，這涉及到巨額利潤，如果該大學(xué)不上訴，反倒是不可思議的。

如果CRISPR治療遺傳性疾病，包括治療癌癥的用途，達(dá)到科學(xué)家和生物科技公司預(yù)想的那樣，那么這種基因編輯方法是一個(gè)每年盈利幾十億美元的市場(chǎng)。而在農(nóng)業(yè)用途上，則是另一個(gè)十億美元的市場(chǎng)。

PTAB由美元聯(lián)邦巡回上訴法院聽審，該法院位于華盛頓。近些年來，PTAB的判決一般都是維持原判。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)專家Sherkow說道，“2016年，聯(lián)邦巡回法院就接到了三次干涉的上訴，這三次至少都得到了部分肯定，這三次判決是否有意義目前并不清楚”?？傮w來說，自從2012年P(guān)TAB成立以來，在接到的155個(gè)上訴中，肯定所有問題判決的有120個(gè)，駁回或推翻每個(gè)問題上的有21個(gè)，部分判決的有14個(gè)（即支持部分決定，駁回其他）。

當(dāng)然，上訴會(huì)使得法律費(fèi)用增多。布蘭德研究所的法律費(fèi)用是由Editas公司支付，至去年夏天為止，花費(fèi)已經(jīng)達(dá)1500萬美元。加州大學(xué)的則由Caribou支付，已經(jīng)花了500萬美元。從那以后，雙方?jīng)]有說過他們花了多少錢。

爭(zhēng)端中的不光彩

這項(xiàng)爭(zhēng)端也有不光彩的地方，去年夏天，一個(gè)張鋒實(shí)驗(yàn)室的前同事，投奔加州大學(xué)的Doudna求職，表示他可以證明“張鋒實(shí)驗(yàn)室的失敗過程”，并且張鋒讀了Doudna 2012年發(fā)表的論文后，才在人類和小鼠基因中成功進(jìn)行了CRISPR編輯。3月，加州大學(xué)稱布蘭德實(shí)驗(yàn)室通過欺騙的手段獲得專利，因?yàn)閺堜h“隱瞞或歪曲了重要信息”，誘導(dǎo)美國專利商標(biāo)局認(rèn)為，張鋒做的比其真正做到的更多。而布蘭德研究所對(duì)這一切進(jìn)行了抗議，PTAB也沒有采取加州大學(xué)取的這些證詞。

自去年12月份以來，CRISPR專利大戰(zhàn)的關(guān)注者就已經(jīng)預(yù)測(cè)到了布蘭德研究所可能會(huì)取得勝利。當(dāng)時(shí)，在案件的口頭辯論期間，相比于布蘭德，PTAB的三個(gè)判決法官對(duì)加州大學(xué)的證詞提出了更多懷疑，當(dāng)時(shí)，Sherkow就說，形勢(shì)對(duì)加州大學(xué)很不利。

這場(chǎng)專利大戰(zhàn)引發(fā)了兩個(gè)機(jī)構(gòu)之間的激烈交火。一年前，布蘭德主席Eric Lander寫過一段CRISPR的歷史，批評(píng)者認(rèn)為其中對(duì)于加州大學(xué)評(píng)價(jià)過低，Doudna稱他的文章是“事實(shí)上不正確”。

雷鋒網(wǎng)AIHealth了解到，當(dāng)外媒STAT問美國科學(xué)進(jìn)步協(xié)會(huì)CEO Rush Holt，這項(xiàng)專利判決是否鞏固了布蘭德研究所的杰出聲譽(yù)時(shí)，他開玩笑道“Eric會(huì)說布蘭德的聲譽(yù)從來不需要鞏固”，言下之意是，一直很優(yōu)秀，從未被超越。

相關(guān)文章：

打破錢學(xué)森記錄的張鋒：基因編輯神器CRISPR技術(shù)的開拓者

基因“黑客”欲用CRISPR技術(shù)治療寵物遺傳病，卻收到FDA警告

CRISPR專利戰(zhàn)升溫，事件主角被自家學(xué)生打臉

全球首個(gè)人類CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)，中國科學(xué)家下月操刀

CRISPR基因編輯技術(shù)獲準(zhǔn)首次在人體上試驗(yàn)

投資者開始蜂擁的CRISPR基因編輯，并沒有那么美好

雷峰網(wǎng)原創(chuàng)文章，未經(jīng)授權(quán)禁止轉(zhuǎn)載。詳情見轉(zhuǎn)載須知。