基因療法應(yīng)對罕見病的進(jìn)階之路

本文作者：張利

2017-02-28 19:24

導(dǎo)語：如今基因測序行業(yè)的發(fā)展呈現(xiàn)超摩爾定律的態(tài)勢，市場上刮起一股精準(zhǔn)醫(yī)療的旋風(fēng)。那么，在罕見病研究、診斷與治療領(lǐng)域，基因行業(yè)的發(fā)展給其帶來哪些改變、哪些突破呢？

今天是世界罕見病日。

在我們當(dāng)中，有這樣一群特殊的人——魚兒。他們共同的特征是皮膚干燥，伴有魚鱗狀脫屑。你可能會看到他們頭上大量的頭皮屑，誤認(rèn)為他們好久沒洗頭了——魚鱗病即是一種罕見病。

罕見病，又稱孤兒病，顧名思義，指患病率很低很少見的疾病。罕見病究竟少見到什么程度？各國、各機構(gòu)定義不同。世界衛(wèi)生組織(WHO)將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰~1‰之間的疾病或病變。目前，中國尚無明確的罕見病官方定義。

雖然從人群規(guī)模上看，罕見病概率極少，但對于患者個體來說，卻可能是性命攸關(guān)。而據(jù)雷鋒網(wǎng)了解，罕見病的治療領(lǐng)域目前存在一下難題：

認(rèn)知不足
診斷困難
無藥可用

根據(jù)OMIM（在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫）網(wǎng)站信息，目前世界上已知的約7000種罕見病中，80%是遺傳性疾病。所以，什么技術(shù)最能搞清楚遺傳性疾??？顯然是基因檢測技術(shù)。

如今基因測序行業(yè)的發(fā)展呈現(xiàn)超摩爾定律的態(tài)勢，市場上刮起一股精準(zhǔn)醫(yī)療的旋風(fēng)。那么，在罕見病研究、診斷與治療領(lǐng)域，基因行業(yè)的發(fā)展給其帶來哪些改變、哪些突破呢？

科研——探索認(rèn)知邊界

資深人類遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及生物信息分析專家郭一然教授的《罕見單基因病的NGS數(shù)據(jù)分析與變異解讀》一文中提到，他探索罕見病基因突變類型的過程通常是這樣的：

罕見病家系——通過全外顯子組測序（WES）——對照某個基因-疾病數(shù)據(jù)庫。

如果已知致病基因內(nèi)未發(fā)現(xiàn)突變，會根據(jù)一系列規(guī)則與條件進(jìn)行估計，通常情況下找出一個候選遺傳變異列表，即致病突變有可能存在于這個列表中。接下來要做的就是確定這個列表中的每個變異是否具有致病性、是否可以導(dǎo)致該疾病。接下來就是漫長的探索。

但接下來如何確定這個列表中的每個變異是否具有致病性、是否可以導(dǎo)致該疾病，就成為很棘手的問題，有待持續(xù)探索。

總體來說，隨著檢測技術(shù)的快速迭代，每個月都有新的致病基因被鑒定出來，OMIM更是每天都有更新。

臨床診斷

雷鋒網(wǎng)了解到，在全世界范圍內(nèi)，目前基于全外顯子組測序的罕見單基因病遺傳診斷率總體上不超過40%，即一半多的病例仍屬于“懸案”。貝勒醫(yī)學(xué)院在2014年臨床與研究中也說道，3000多接受臨床全外顯子組檢測的患者當(dāng)中，只有大約25%的患者可以有明確的基因診斷。

據(jù)美國NCOD報道，15%的罕見病患者要花費平均5年時間才能得到正確診斷。據(jù)文獻(xiàn)報道稱，罕見病患者大多通過互聯(lián)網(wǎng)自我初步診斷，而后再做生理檢查得以證實，有學(xué)者形象稱之為“Doctor Google”

目前，對抗罕見病行之有效的手段主要是提早發(fā)現(xiàn)與預(yù)防。

提早發(fā)現(xiàn)與預(yù)防

目前，高通量測序（NGS）、大規(guī)模平行測序，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）等基因檢測方法已經(jīng)成為罕見病篩查與診斷的重要手段。

NIPT，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，可對出生時最常見的三體、以及性別、性染色體非整倍體和染色體缺失進(jìn)行檢測
PGS/PGD，胚胎植入前遺傳學(xué)篩查，在胚胎植入著床之前，對早期胚胎進(jìn)行染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的檢測，通過一次性檢測胚胎23對染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)目，分析胚胎是否有遺傳物質(zhì)異常。

華大基因、貝瑞和康、嘉寶仁和、百邁客等機構(gòu)都在從事婚前和孕前為患者或家屬提供咨詢、制定方案、評估風(fēng)險，監(jiān)控遺傳風(fēng)險等。

而對于罕見遺傳病的診斷服務(wù)，基因檢測、基因檢測結(jié)果解讀和遺傳咨詢是缺一不可的3個重要步驟。

基因測序

據(jù)了解，國家批準(zhǔn)的檢測機構(gòu)有18家，其中有企業(yè)成立的檢驗所，但絕大部分還是公立醫(yī)院。

提供二代測序服務(wù)的臨床分子實驗室通常提供4類不同的基因包：

Panel 1適用于臨床癥狀、體征、生化異常指標(biāo)非常明確的個體。
Panel 2適用于臨床癥狀明確，相關(guān)致病基因多種的個體。
Panel 3適用于臨床癥狀相近，相關(guān)致病基因更多，需要鑒別診斷的個體。
Panel 4適用于臨床癥狀多樣化且不典型，但懷疑遺傳因素致病的個體。

目前中國的遺傳基因?qū)嶒炇覚z測設(shè)備及其實驗室技術(shù)操作基本成熟普及。然而，能恰當(dāng)選用既能最低限度減輕病人經(jīng)濟負(fù)擔(dān)又能符合疾病基因診斷要求基因panel 的機構(gòu)鳳毛麟角。

南方醫(yī)科大學(xué)、南卡羅來納大學(xué)兼職/客座教授，廣州嘉檢醫(yī)學(xué)檢測有限公司醫(yī)學(xué)總監(jiān)陸國輝在一篇文章中這樣提到。

OMIM報道已知的單基因疾病已經(jīng)超過7000 種，罕見病通常由基因變異致病，對于這些人類遺傳病，因為研究困難和樣本不足，造成現(xiàn)在臨床檢測所面臨的挑戰(zhàn)：基因測序容易，可靠數(shù)據(jù)分析解讀最難，這也是基因檢測商業(yè)化的最后難題。

臨床意義是建立在對基因測序結(jié)果的準(zhǔn)確解讀和分析上，否則，個體基因測序報告沒有指導(dǎo)意義和臨床價值。基因檢測是否可以正確解讀也成為了衡量臨床開展二代測序價值的標(biāo)準(zhǔn)之一。

測序報道解讀

目前，各臨床基因檢測機構(gòu)所使用的基因數(shù)據(jù)庫通常是網(wǎng)上公開可查的全球基因數(shù)據(jù)庫，或者淺層而缺乏豐富臨床資料的基因數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)有關(guān)神經(jīng)肌肉遺傳病等罕見遺傳性疾病的基因數(shù)據(jù)資料更是欠缺。包括美國在內(nèi)的全球公開數(shù)據(jù)主要來源于美洲、歐洲，以及部分非洲等非亞洲人群（如美國的NCBI、歐洲的EBI），目前尚不存在可以直接進(jìn)行臨床應(yīng)用的公開臨床基因數(shù)據(jù)庫，原因包括：

數(shù)據(jù)來源于多方，含有測序錯誤和注釋錯誤，包括技術(shù)平臺和算法的不可靠性。
數(shù)據(jù)產(chǎn)生于以基礎(chǔ)科研為主的積累，缺乏經(jīng)過?？朴?xùn)練的臨床分子診斷醫(yī)師的參與，臨床的嚴(yán)謹(jǐn)性和準(zhǔn)確性不足，導(dǎo)致與變異致病性相混淆造成臨床變異意義的不準(zhǔn)確性。

對于測序報告解讀的現(xiàn)狀，陸國輝教授這樣寫道。

武漢未來組生物科技的CEO汪德鵬也說道，

我國的基因注釋數(shù)據(jù)庫目前采用的大部分是歐美人群的數(shù)據(jù)庫，黃種人的偏少，這種差異導(dǎo)致解讀不夠精準(zhǔn)。

目前，下一代測序技術(shù)可以對整個基因組進(jìn)行快捷的測序，同時其產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)對進(jìn)行生物學(xué)分析造成巨大的挑戰(zhàn)。

汪德鵬認(rèn)為，需要加強中國人遺傳數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建和共享，各個機構(gòu)、專家等形成聯(lián)盟，對罕見病中的疑難雜癥進(jìn)行集中攻克。

基因治療

現(xiàn)階段，人類對于基因疾病缺乏有效的治療手段。但最近幾年，歐美市場中的許多基因治療公司破殼而出，即將在大眾的生活中發(fā)揮實際的作用。

熱鬧的市場

2016年7月，美國食品藥品管理局（FDA）授予兩種基因療法“突破性”療法認(rèn)證。

由制藥巨頭輝瑞和生物科技公司Spark Therapeutics推出，針對罕見出血性疾病B型血友病。
由專注基因療法的AveXis公司研發(fā)，用以治療一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病。

也在去年，英國制藥公司葛蘭素史克（GSK）的Strimvelis療法已在歐洲獲批上市，用于治療免疫性疾病ADA-SCID。

雷鋒網(wǎng)了解到，自2013年以來，基因治療研發(fā)型公司融資額超過6億美元，包括IPO、VC直投等方式，Celgene、Bayer、Pfizer、Sanofi等大藥廠也通過合作研發(fā)或者市場權(quán)利買斷等方式向基因治療領(lǐng)域投資。

尷尬的定價

罕見病基因療法熱鬧的市場投資背后，面臨著尷尬的定價問題。

葛蘭素史克Strimvelis療法就是用于治療罕見病。這種病癥在患者出生一年之內(nèi)發(fā)作往往會致其死亡，但整個歐洲每年只有15名患者被確診。葛蘭素史克公司至今尚未透露Strimvelis療法將如何定價，該公司罕見病業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人盡管表示將一種沒有人買得起的藥物推向市場并沒太大意義，他同時也說他的公司也必須在投資上獲得回報。

荷蘭的UniQure公司研發(fā)的新藥Glybera——西方世界的首例基因療法，于2012年10月在歐盟獲得了批準(zhǔn)，但是自上市以來Glybera只售出一支。

一方面由于Glybera針對的適應(yīng)癥過于罕見，發(fā)病率約為1/100萬而且誤診率較高，定位客戶群簡直難上加難；另一方面，由于Glybera高達(dá)百萬美金的“天價”，非常人能負(fù)擔(dān)得起。