基因療法應(yīng)對(duì)罕見(jiàn)病的進(jìn)階之路

本文作者：張利

2017-02-28 19:24

導(dǎo)語(yǔ)：如今基因測(cè)序行業(yè)的發(fā)展呈現(xiàn)超摩爾定律的態(tài)勢(shì)，市場(chǎng)上刮起一股精準(zhǔn)醫(yī)療的旋風(fēng)。那么，在罕見(jiàn)病研究、診斷與治療領(lǐng)域，基因行業(yè)的發(fā)展給其帶來(lái)哪些改變、哪些突破呢？

今天是世界罕見(jiàn)病日。

在我們當(dāng)中，有這樣一群特殊的人——魚(yú)兒。他們共同的特征是皮膚干燥，伴有魚(yú)鱗狀脫屑。你可能會(huì)看到他們頭上大量的頭皮屑，誤認(rèn)為他們好久沒(méi)洗頭了——魚(yú)鱗病即是一種罕見(jiàn)病。

罕見(jiàn)病，又稱孤兒病，顧名思義，指患病率很低很少見(jiàn)的疾病。罕見(jiàn)病究竟少見(jiàn)到什么程度？各國(guó)、各機(jī)構(gòu)定義不同。世界衛(wèi)生組織(WHO)將罕見(jiàn)病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰~1‰之間的疾病或病變。目前，中國(guó)尚無(wú)明確的罕見(jiàn)病官方定義。

雖然從人群規(guī)模上看，罕見(jiàn)病概率極少，但對(duì)于患者個(gè)體來(lái)說(shuō)，卻可能是性命攸關(guān)。而據(jù)雷鋒網(wǎng)了解，罕見(jiàn)病的治療領(lǐng)域目前存在一下難題：

認(rèn)知不足
診斷困難
無(wú)藥可用

根據(jù)OMIM（在線人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)）網(wǎng)站信息，目前世界上已知的約7000種罕見(jiàn)病中，80%是遺傳性疾病。所以，什么技術(shù)最能搞清楚遺傳性疾?。匡@然是基因檢測(cè)技術(shù)。

如今基因測(cè)序行業(yè)的發(fā)展呈現(xiàn)超摩爾定律的態(tài)勢(shì)，市場(chǎng)上刮起一股精準(zhǔn)醫(yī)療的旋風(fēng)。那么，在罕見(jiàn)病研究、診斷與治療領(lǐng)域，基因行業(yè)的發(fā)展給其帶來(lái)哪些改變、哪些突破呢？

科研——探索認(rèn)知邊界

資深人類(lèi)遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及生物信息分析專家郭一然教授的《罕見(jiàn)單基因病的NGS數(shù)據(jù)分析與變異解讀》一文中提到，他探索罕見(jiàn)病基因突變類(lèi)型的過(guò)程通常是這樣的：

罕見(jiàn)病家系——通過(guò)全外顯子組測(cè)序（WES）——對(duì)照某個(gè)基因-疾病數(shù)據(jù)庫(kù)。

如果已知致病基因內(nèi)未發(fā)現(xiàn)突變，會(huì)根據(jù)一系列規(guī)則與條件進(jìn)行估計(jì)，通常情況下找出一個(gè)候選遺傳變異列表，即致病突變有可能存在于這個(gè)列表中。接下來(lái)要做的就是確定這個(gè)列表中的每個(gè)變異是否具有致病性、是否可以導(dǎo)致該疾病。接下來(lái)就是漫長(zhǎng)的探索。

但接下來(lái)如何確定這個(gè)列表中的每個(gè)變異是否具有致病性、是否可以導(dǎo)致該疾病，就成為很棘手的問(wèn)題，有待持續(xù)探索。

總體來(lái)說(shuō)，隨著檢測(cè)技術(shù)的快速迭代，每個(gè)月都有新的致病基因被鑒定出來(lái)，OMIM更是每天都有更新。

臨床診斷

雷鋒網(wǎng)了解到，在全世界范圍內(nèi)，目前基于全外顯子組測(cè)序的罕見(jiàn)單基因病遺傳診斷率總體上不超過(guò)40%，即一半多的病例仍屬于“懸案”。貝勒醫(yī)學(xué)院在2014年臨床與研究中也說(shuō)道，3000多接受臨床全外顯子組檢測(cè)的患者當(dāng)中，只有大約25%的患者可以有明確的基因診斷。

據(jù)美國(guó)NCOD報(bào)道，15%的罕見(jiàn)病患者要花費(fèi)平均5年時(shí)間才能得到正確診斷。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道稱，罕見(jiàn)病患者大多通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)自我初步診斷，而后再做生理檢查得以證實(shí)，有學(xué)者形象稱之為“Doctor Google”

目前，對(duì)抗罕見(jiàn)病行之有效的手段主要是提早發(fā)現(xiàn)與預(yù)防。

提早發(fā)現(xiàn)與預(yù)防

目前，高通量測(cè)序（NGS）、大規(guī)模平行測(cè)序，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）等基因檢測(cè)方法已經(jīng)成為罕見(jiàn)病篩查與診斷的重要手段。

NIPT，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)，可對(duì)出生時(shí)最常見(jiàn)的三體、以及性別、性染色體非整倍體和染色體缺失進(jìn)行檢測(cè)
PGS/PGD，胚胎植入前遺傳學(xué)篩查，在胚胎植入著床之前，對(duì)早期胚胎進(jìn)行染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的檢測(cè)，通過(guò)一次性檢測(cè)胚胎23對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)目，分析胚胎是否有遺傳物質(zhì)異常。

華大基因、貝瑞和康、嘉寶仁和、百邁客等機(jī)構(gòu)都在從事婚前和孕前為患者或家屬提供咨詢、制定方案、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)控遺傳風(fēng)險(xiǎn)等。

而對(duì)于罕見(jiàn)遺傳病的診斷服務(wù)，基因檢測(cè)、基因檢測(cè)結(jié)果解讀和遺傳咨詢是缺一不可的3個(gè)重要步驟。

基因測(cè)序

據(jù)了解，國(guó)家批準(zhǔn)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)有18家，其中有企業(yè)成立的檢驗(yàn)所，但絕大部分還是公立醫(yī)院。

提供二代測(cè)序服務(wù)的臨床分子實(shí)驗(yàn)室通常提供4類(lèi)不同的基因包：

Panel 1適用于臨床癥狀、體征、生化異常指標(biāo)非常明確的個(gè)體。
Panel 2適用于臨床癥狀明確，相關(guān)致病基因多種的個(gè)體。
Panel 3適用于臨床癥狀相近，相關(guān)致病基因更多，需要鑒別診斷的個(gè)體。
Panel 4適用于臨床癥狀多樣化且不典型，但懷疑遺傳因素致病的個(gè)體。

目前中國(guó)的遺傳基因?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)設(shè)備及其實(shí)驗(yàn)室技術(shù)操作基本成熟普及。然而，能恰當(dāng)選用既能最低限度減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)又能符合疾病基因診斷要求基因panel 的機(jī)構(gòu)鳳毛麟角。

南方醫(yī)科大學(xué)、南卡羅來(lái)納大學(xué)兼職/客座教授，廣州嘉檢醫(yī)學(xué)檢測(cè)有限公司醫(yī)學(xué)總監(jiān)陸國(guó)輝在一篇文章中這樣提到。

OMIM報(bào)道已知的單基因疾病已經(jīng)超過(guò)7000 種，罕見(jiàn)病通常由基因變異致病，對(duì)于這些人類(lèi)遺傳病，因?yàn)檠芯坷щy和樣本不足，造成現(xiàn)在臨床檢測(cè)所面臨的挑戰(zhàn)：基因測(cè)序容易，可靠數(shù)據(jù)分析解讀最難，這也是基因檢測(cè)商業(yè)化的最后難題。

臨床意義是建立在對(duì)基因測(cè)序結(jié)果的準(zhǔn)確解讀和分析上，否則，個(gè)體基因測(cè)序報(bào)告沒(méi)有指導(dǎo)意義和臨床價(jià)值?；驒z測(cè)是否可以正確解讀也成為了衡量臨床開(kāi)展二代測(cè)序價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)之一。

測(cè)序報(bào)道解讀

目前，各臨床基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)所使用的基因數(shù)據(jù)庫(kù)通常是網(wǎng)上公開(kāi)可查的全球基因數(shù)據(jù)庫(kù)，或者淺層而缺乏豐富臨床資料的基因數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)有關(guān)神經(jīng)肌肉遺傳病等罕見(jiàn)遺傳性疾病的基因數(shù)據(jù)資料更是欠缺。包括美國(guó)在內(nèi)的全球公開(kāi)數(shù)據(jù)主要來(lái)源于美洲、歐洲，以及部分非洲等非亞洲人群（如美國(guó)的NCBI、歐洲的EBI），目前尚不存在可以直接進(jìn)行臨床應(yīng)用的公開(kāi)臨床基因數(shù)據(jù)庫(kù)，原因包括：

數(shù)據(jù)來(lái)源于多方，含有測(cè)序錯(cuò)誤和注釋錯(cuò)誤，包括技術(shù)平臺(tái)和算法的不可靠性。
數(shù)據(jù)產(chǎn)生于以基礎(chǔ)科研為主的積累，缺乏經(jīng)過(guò)?？朴?xùn)練的臨床分子診斷醫(yī)師的參與，臨床的嚴(yán)謹(jǐn)性和準(zhǔn)確性不足，導(dǎo)致與變異致病性相混淆造成臨床變異意義的不準(zhǔn)確性。

對(duì)于測(cè)序報(bào)告解讀的現(xiàn)狀，陸國(guó)輝教授這樣寫(xiě)道。

武漢未來(lái)組生物科技的CEO汪德鵬也說(shuō)道，

我國(guó)的基因注釋數(shù)據(jù)庫(kù)目前采用的大部分是歐美人群的數(shù)據(jù)庫(kù)，黃種人的偏少，這種差異導(dǎo)致解讀不夠精準(zhǔn)。

目前，下一代測(cè)序技術(shù)可以對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行快捷的測(cè)序，同時(shí)其產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)對(duì)進(jìn)行生物學(xué)分析造成巨大的挑戰(zhàn)。

汪德鵬認(rèn)為，需要加強(qiáng)中國(guó)人遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建和共享，各個(gè)機(jī)構(gòu)、專家等形成聯(lián)盟，對(duì)罕見(jiàn)病中的疑難雜癥進(jìn)行集中攻克。

基因治療

現(xiàn)階段，人類(lèi)對(duì)于基因疾病缺乏有效的治療手段。但最近幾年，歐美市場(chǎng)中的許多基因治療公司破殼而出，即將在大眾的生活中發(fā)揮實(shí)際的作用。

熱鬧的市場(chǎng)

2016年7月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）授予兩種基因療法“突破性”療法認(rèn)證。

由制藥巨頭輝瑞和生物科技公司Spark Therapeutics推出，針對(duì)罕見(jiàn)出血性疾病B型血友病。
由專注基因療法的AveXis公司研發(fā)，用以治療一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病。

也在去年，英國(guó)制藥公司葛蘭素史克（GSK）的Strimvelis療法已在歐洲獲批上市，用于治療免疫性疾病ADA-SCID。

雷鋒網(wǎng)了解到，自2013年以來(lái)，基因治療研發(fā)型公司融資額超過(guò)6億美元，包括IPO、VC直投等方式，Celgene、Bayer、Pfizer、Sanofi等大藥廠也通過(guò)合作研發(fā)或者市場(chǎng)權(quán)利買(mǎi)斷等方式向基因治療領(lǐng)域投資。

尷尬的定價(jià)

罕見(jiàn)病基因療法熱鬧的市場(chǎng)投資背后，面臨著尷尬的定價(jià)問(wèn)題。

葛蘭素史克Strimvelis療法就是用于治療罕見(jiàn)病。這種病癥在患者出生一年之內(nèi)發(fā)作往往會(huì)致其死亡，但整個(gè)歐洲每年只有15名患者被確診。葛蘭素史克公司至今尚未透露Strimvelis療法將如何定價(jià)，該公司罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人盡管表示將一種沒(méi)有人買(mǎi)得起的藥物推向市場(chǎng)并沒(méi)太大意義，他同時(shí)也說(shuō)他的公司也必須在投資上獲得回報(bào)。

荷蘭的UniQure公司研發(fā)的新藥Glybera——西方世界的首例基因療法，于2012年10月在歐盟獲得了批準(zhǔn)，但是自上市以來(lái)Glybera只售出一支。

一方面由于Glybera針對(duì)的適應(yīng)癥過(guò)于罕見(jiàn)，發(fā)病率約為1/100萬(wàn)而且誤診率較高，定位客戶群簡(jiǎn)直難上加難；另一方面，由于Glybera高達(dá)百萬(wàn)美金的“天價(jià)”，非常人能負(fù)擔(dān)得起。