臨床失敗的藥物比比皆是，原因主要為缺乏臨床療效、毒性難以控制，以及類藥性差。

因此，在制藥圈子里，一個流傳甚廣的數(shù)據(jù)是：90%的藥物進(jìn)到臨床都失敗了。

這并非對最終受益于此的患者沒有壓力，制藥企業(yè)對單個藥物的投入越高，最終少數(shù)跑到上市的藥物則需要患者和政府為更大的成本買單。

研藥是一個需要極度理性的科技行業(yè)，曾經(jīng)一度無奈執(zhí)行“快殺”策略，失敗得越早，越省時間和資金。直到最近這十年，一些企業(yè)嘗試用流水線模式、人工智能、以及類器官等手段進(jìn)行探索性的嘗試。

“新藥研發(fā)失敗率高的一個重要原因在于，體外模型跟人體真實(shí)環(huán)境相差較大。如果在體外建一個活的個性化模型，進(jìn)行多種藥物的藥效評估，能大大提高研發(fā)效率?！?/p>

近日，雷峰網(wǎng)(公眾號：雷峰網(wǎng))《醫(yī)健AI掘金志》對話希格生科創(chuàng)始人，CEO張海生博士，他指出，類器官可以以理解為一種高度模擬體內(nèi)真實(shí)器官特征的，但又非常小型化的“器官模型”，在器官發(fā)育、精準(zhǔn)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。

“利用類器官疾病模型平臺，不僅能更細(xì)致真實(shí)地模擬人體的反應(yīng)，也能夠?qū)Σ〕趟菰矗€原整個病變過程，可顯著提高新藥研發(fā)效率?！?/strong>這為當(dāng)前的藥物研發(fā)提供了另一條可行性思路。

2020年12月，從哈佛大學(xué)Dana-Farber癌癥研究所完成博士后的張海生，將與導(dǎo)師創(chuàng)立的生物科技公司「希格生科（Signet Therapeutics）」帶回國內(nèi)，落地深圳。

這是一所全球頂尖研究所，在長達(dá)70多年的發(fā)展時間里，以癌癥病人的基因組學(xué)特征為基礎(chǔ)，結(jié)合對疾病生物學(xué)原理的洞見，形成了1100項(xiàng)在研的臨床實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。張海生評價，“這些美國學(xué)界的學(xué)術(shù)大牛們基本已經(jīng)把大瘤種研究過了，要想再有所建樹恐怕很難?！?/p>

與此同時，也不斷考驗(yàn)著張海生這類后輩們的轉(zhuǎn)化能力。

讀博期間，他和導(dǎo)師Adam Bass教授“量體裁衣”地打造了一種藥物篩選平臺--專攻癌癥疾病的「類器官疾病模型」。

從性能上看，利用接近病人基因組學(xué)特征的類器官疾病模型，在藥效評價及新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵作用，結(jié)合AI人工智能篩選、合成和優(yōu)化小分子化合物，開發(fā)first-in-class創(chuàng)新靶向藥。

如今公司成立近三年，已規(guī)劃出三條全新靶點(diǎn)的藥物管線（市面上均沒有上市的類似靶點(diǎn)藥物），其中進(jìn)展最快的是全球第一款彌漫性胃癌靶向藥，如果進(jìn)展順利，應(yīng)該明年上半年可以進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。

張海生談到，從2015年至今，基本上很多大型藥企都布局了類器官的疾病篩選平臺，或者直接投資/合作一些類器官行業(yè)公司。如今這一方向也愈發(fā)引起政府層面的關(guān)注，

“今年1月，《Science》期刊發(fā)文，F(xiàn)DA取消了臨床試驗(yàn)前進(jìn)行動物試驗(yàn)的強(qiáng)制需求，給“類器官”行業(yè)帶來想象空間。今年5月，羅氏宣布成立人類生物學(xué)研究所（IHB），專注一個研究方向--類器官等人類模型系統(tǒng)，還請來了類器官領(lǐng)域的先驅(qū)Hans Clevers擔(dān)任藥物研究和早期開發(fā)負(fù)責(zé)人?！?/p>

這是Hans Clevers深耕學(xué)術(shù)界40多年后首次全職至工業(yè)界，釋放出一個強(qiáng)烈的信號：藥企對類器官這一方向有了血拼的意思。

未來這一賽道將迎來什么故事？希格生科將做出哪些深耕？

以下為《醫(yī)健AI掘金志》與希格生科創(chuàng)始人&CEO張海生博士的訪談內(nèi)容，并對內(nèi)容做了不改變原意的編輯和整理。

《醫(yī)健AI掘金志》：為什么選擇在深圳創(chuàng)業(yè)，你是博士畢業(yè)后直接創(chuàng)業(yè)，中間沒有去過其他公司？

張海生：大家都有感受，很多海龜創(chuàng)業(yè)者來自于美東，特別是波士頓，因?yàn)槟抢锘钴S著一個創(chuàng)業(yè)圈。

每年MIT都會舉辦一場名為“中國創(chuàng)新與創(chuàng)業(yè)”的論壇（MIT-CHIEF），吸引了查爾斯河兩岸的中國創(chuàng)業(yè)者，更有遠(yuǎn)在內(nèi)地的團(tuán)隊跨洋前來參加，但最終脫穎而出的團(tuán)隊不到其中的十分之一。

而且直觀感受是，和美國西海岸的硅谷車庫文化相比，波士頓很多創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊都是從實(shí)驗(yàn)室走出來的，年齡普遍偏高。而哈佛和MIT又有不同，哈佛重做研究，但是MIT的創(chuàng)業(yè)氛圍會更濃，因?yàn)楣た茝?qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化，很多創(chuàng)始人就會比較爽快。

我在哈佛期間2018年擔(dān)任過MIT-CHIEF的主席，組織來自美國東部高校的創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目全國路演。從看別人項(xiàng)目路演、聽投資人提問，再到自己做項(xiàng)目和產(chǎn)投界交流，這個過程我更知道產(chǎn)業(yè)界需要什么，也幫我積累了商業(yè)方面的人脈。

2020年早期，我們在美國成立的Signet Theraeputics入選了美東最專業(yè)的生物醫(yī)藥加速器Mass Connect項(xiàng)目，同期還有另外三支團(tuán)隊，我們當(dāng)時是唯一入選的華人團(tuán)隊。

這個加速器項(xiàng)目的好處是，它會根據(jù)每個公司的需求為他們尋找十幾位不同的導(dǎo)師，這些導(dǎo)師可能來自不同的領(lǐng)域，如風(fēng)投、大藥企的高管、咨詢以及律師等等，包括全球前三的CRO公司Charles River Lab的CSO，這十幾位導(dǎo)師會專門為一家公司進(jìn)行為期兩個月的專門培訓(xùn)指導(dǎo)。

至于我回深圳創(chuàng)立了希格生科，做起了類器官疾病模型+AI模式研發(fā)癌癥創(chuàng)新靶向藥，實(shí)際上早在2018年底借著帶團(tuán)隊的機(jī)會到深圳考察過。

2018年7月，我們帶領(lǐng)了30多支美東創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊來到中國的一二線城市進(jìn)行巡回路演，當(dāng)時我們在國內(nèi)考察時，我們MIT-CHIEF全部cover了這三十多個團(tuán)隊來中國的所有的費(fèi)用（兩個星期所有的衣食住行）。

因?yàn)樽鳛橐粋€學(xué)生組織拿到經(jīng)費(fèi)是非常難的，所以需要我們的團(tuán)隊成員很好的募資能力，包括是跟園區(qū)政府、跟投資人去交流，但我們做的比較好，直到現(xiàn)在，整個美東就只有這一個學(xué)生組織能做到這么大的規(guī)模。

這次巡回路演的城市中包括深圳，深圳的高效的政府效率以及對人才、企業(yè)落地優(yōu)惠、以及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)的規(guī)劃、以及對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重大公共服務(wù)平臺和核心技術(shù)攻關(guān)專項(xiàng)資助，都是極大的吸引力。后來我回到哈佛繼續(xù)做了兩年研究，等到技術(shù)路線和市場優(yōu)勢都比較成熟，2020年底我正式回國創(chuàng)立了希格生科。

希格生科落在了河套國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，這個園區(qū)內(nèi)不少企業(yè)是我們的合作企業(yè)。我們與晶泰科技是樓上樓下，交流合作非常高效。晶泰設(shè)計合成化合物后立馬送到樓上，我們驗(yàn)證藥效后也快速反饋給樓下，因此我們的首條管線從選定靶點(diǎn)到PCC（臨床前候選化合物）僅用了半年多。

現(xiàn)在我們在波士頓的朋友依然保持著像當(dāng)年的比較頻繁的聚會習(xí)慣，這種密切的關(guān)系讓我們可以在創(chuàng)業(yè)路上互相幫助和合作。

《醫(yī)健AI掘金志》：為什么選了“類器官疾病模型+癌癥靶向藥”這個方向，有什么獨(dú)特之處？

張海生：怎么理解類器官呢？

類器官是一類基于干細(xì)胞在體外培養(yǎng)出的、具有真實(shí)組織結(jié)構(gòu)和功能的微型組織或器官，可為新藥研發(fā)的體外試驗(yàn)創(chuàng)造接近人體的環(huán)境。

與傳統(tǒng)2D細(xì)胞培養(yǎng)相比，類器官具有更穩(wěn)定以及更接近人體基因組的特征，能對病程溯源，還原整個病變過程；與動物模型相比，類器官模型操作更簡單，也更適合于生物轉(zhuǎn)染和高通量篩選等，優(yōu)勢更加明顯。

那么我們是怎么用好類器官做藥物研發(fā)？

首先，我們從疾病出發(fā)，通過研究疾病的發(fā)病機(jī)制和病理生理過程，尋找導(dǎo)致疾病發(fā)生的突變基因或蛋白質(zhì)等分子。

其次，利用生物技術(shù)和計算機(jī)模擬等方法，建立疾病模型，重現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展的過程，以便找到疾病的靶點(diǎn)。一旦找到疾病的靶點(diǎn)，就會基于這個靶點(diǎn)開發(fā)新藥。這個過程通常包括藥物設(shè)計、合成、藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究等多個環(huán)節(jié)。

最后，我們會使用獨(dú)有的類器官技術(shù)，進(jìn)行多種藥物的藥效評估。這一環(huán)節(jié)是我們的重頭戲。因?yàn)樾滤幯邪l(fā)失敗率高的重要原因在于，藥企是用體外模型（多使用2D腫瘤細(xì)胞）、動物模型來做藥效評估，跟人體真實(shí)環(huán)境相差較大。而類器官技術(shù)可以看作“在體外建一個活的個性化模型”，不僅能夠更細(xì)致真實(shí)地模擬人體的反應(yīng)，還能夠?qū)Σ〕趟菰?，還原整個病變過程。

總結(jié)起來，我們是從疾病出發(fā)，建立疾病發(fā)生發(fā)展的模型，找到疾病的靶點(diǎn)，然后基于這個靶點(diǎn)去開發(fā)新藥，最后再用類器官疾病模型做藥物篩選、效果評估。整個過程是嚴(yán)格按照疾病本身的特點(diǎn)和需求來設(shè)計的，將生物標(biāo)志物貫穿于整個藥物研發(fā)的過程中。

另一個點(diǎn)，找好了技術(shù)路線，做什么藥呢？

我們的大方向是癌癥靶向藥，包含胃癌、卵巢癌、乳腺癌、聯(lián)合用藥、肝癌和肺癌、以及其他泛癌種。目前進(jìn)展最快的是針對彌漫性胃癌的first-in-class創(chuàng)新靶向藥。

實(shí)際上，能在胃癌這一管線上進(jìn)展順利，得益于我的博士導(dǎo)師，Adam Bass教授。我所在的哈佛大學(xué)Dana-Farber癌癥研究所屬于研究型醫(yī)院，除了基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化，還有1100項(xiàng)在研的臨床實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，可以說，這些美國學(xué)界的學(xué)術(shù)大牛們基本已經(jīng)把大瘤種研究過了，要想再有所建樹恐怕很難。Bass教授選擇了胃癌，并愿意做我的聯(lián)合創(chuàng)始人后，自然就成了希格生科的第一項(xiàng)在研項(xiàng)目。

《醫(yī)健AI掘金志》：你是怎么說服Bass教授創(chuàng)業(yè)的？國外很多都是“導(dǎo)師+學(xué)生”的創(chuàng)業(yè)方式？

張海生：可能他是被我一再說服打動的。Bass的年齡只有40幾歲，非常年輕，希格生科是他第一個參與創(chuàng)立的公司。

在此之前，Bass的轉(zhuǎn)化項(xiàng)目更多是跟大型藥企合作，比如轉(zhuǎn)讓給BMS、諾華、默沙東等公司。在我們溝通時，他一開始猶豫是否應(yīng)該重心是做科研，但后來主動成為公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，并分擔(dān)早期的一些費(fèi)用。

因?yàn)樽鰧W(xué)術(shù)研究，和做創(chuàng)業(yè)公司的要求是不同的：

在學(xué)術(shù)界，創(chuàng)新性是非常重要的，研究的想法越新奇，發(fā)表的論文就會越好。在創(chuàng)業(yè)公司中，創(chuàng)新與風(fēng)險之間需要尋求平衡。

有些想法可能非常有創(chuàng)新性，但可能只是學(xué)術(shù)研究的水平，離落地還很遠(yuǎn)；即便某些靶點(diǎn)非常有潛力，但也存在一些風(fēng)險，比如開發(fā)周期長、成熟度不夠等；此外，推廣新的技術(shù)也有挑戰(zhàn)， 畢竟我們所從事的類器官疾病模擬和創(chuàng)新藥在是比較新的領(lǐng)域。

《醫(yī)健AI掘金志》：國內(nèi)外對類器官疾病模型是怎么看的，認(rèn)可這條技術(shù)方向嗎？

張海生：今年1月，《Science》期刊發(fā)文，F(xiàn)DA不再強(qiáng)制要求在藥物臨床試驗(yàn)前進(jìn)行動物試驗(yàn)，給“類器官”行業(yè)帶來想象空間。

從2015年至今，基本上大型藥企都布局了類器官的疾病篩選平臺，或者直接投資/合作一些類器官行業(yè)公司。

近期羅氏的聲音比較大。今年5月，羅氏宣布成立人類生物學(xué)研究所（IHB），專注于推進(jìn)類器官等人類模型系統(tǒng)領(lǐng)域的研究。2022年2月，羅氏聘請了類器官領(lǐng)域的先驅(qū)Hans Clevers，擔(dān)任羅氏藥物研究和早期開發(fā)負(fù)責(zé)人。這是Hans Clevers深耕學(xué)術(shù)界40多年后首次全職至工業(yè)界。據(jù)說，預(yù)計在未來四年內(nèi)，IHB將發(fā)展到約250名科學(xué)家和生物工程師。

對于國內(nèi)而言，也能夠感受到一些推動力量，例如一些類器官芯片公司的變多了，還經(jīng)常舉辦一些國際性會議。

但是類器官疾病模型/平臺，當(dāng)前還存在一些技術(shù)難點(diǎn)：

一致性：由于不同病人之間的器官結(jié)構(gòu)和功能可能存在差異，因此從不同病人收集的器官標(biāo)本在建立模型時，可能存在不一致性。即使是同一病人不同時間點(diǎn)收集的器官標(biāo)本，也可能存在不一致性。最終會影響藥物篩選和藥效評價的準(zhǔn)確性。

異質(zhì)性：類器官疾病模型與真實(shí)器官之間的異質(zhì)性也是一個技術(shù)難點(diǎn)。類器官模型通常只包含疾病的部分特征，無法完全模擬真實(shí)器官的所有結(jié)構(gòu)和功能，影響了藥物篩選和評價的準(zhǔn)確性。

穩(wěn)定性：類器官模型在建立后可能會隨時間發(fā)生變化，特別是在長期培養(yǎng)過程中。這種不穩(wěn)定性可能會影響藥效評價的準(zhǔn)確性，因?yàn)樗幬锟赡苄枰L時間才能顯示出效果。

此外，類器官從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)界的研發(fā)仍處于比較早期的階段，體系的標(biāo)準(zhǔn)化等方面仍有改進(jìn)空間。但正因?yàn)槿绱?，我們和美國等其他公司在同一起跑線上。

目前為了解決技術(shù)上的問題，我們根據(jù)疾病的基因組學(xué)特征，建立了基因編輯的類器官模型，將其與動物的器官相結(jié)合。類器官畢竟不是真正意義上的人體器官，下一步還需要不斷從技術(shù)等各個方面突破，無限接近病人的真實(shí)反應(yīng)。

《醫(yī)健AI掘金志》：你們的研發(fā)管線是怎么選擇的？

張海生：目前我們有三條藥物管線。都是我們根據(jù)疾病生物學(xué)的深刻洞見出發(fā)，建立疾病發(fā)生發(fā)展的模型，然后去發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)，從而開發(fā)相應(yīng)靶點(diǎn)的靶向藥。這樣可以從根源上去避免同質(zhì)化競爭。

我們不會追逐熱門的靶點(diǎn)，而是尋找適合該疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)特靶點(diǎn)。而許多其他公司可能會選擇追逐熱門的靶點(diǎn)，或者驗(yàn)證已經(jīng)被其他公司驗(yàn)證過的適應(yīng)癥。

所以相比較而言，我們的模式可能面臨更高的早期研發(fā)風(fēng)險，因?yàn)槲覀兪窃趯ふ倚碌?、可能只有少?shù)公司在做的靶點(diǎn)。但是一旦研發(fā)成功，就可能會擁有巨大的市場空間。

目前我們的重點(diǎn)工作是在某些方面的數(shù)據(jù)上有所突破，這樣就能夠證明，我們的平臺和技術(shù)都是值得關(guān)注和投入的。更重要的是，一旦一條管線成立后，意味著我們的平臺成了一個更廣泛的通用平臺。

《醫(yī)健AI掘金志》：不過，至今三輪天使輪累計近1.5億元融資，你們后續(xù)會對融資節(jié)奏做調(diào)整嗎？

張海生：最初我們主要關(guān)注創(chuàng)新藥的研發(fā)，并將此作為主要的融資邏輯。然而，在研發(fā)過程中，我們發(fā)現(xiàn)自己的平臺具有更加接近病人特征的一致性和高通量等優(yōu)點(diǎn)，不僅可以用在自己的管線中，也可以提供給其他人使用。

此外，我們在與投資人接觸時，也更希望投資人關(guān)注公司的平臺和類器官模型的優(yōu)越性，以及該公司未來的發(fā)展?jié)摿?。也就是說，我們和投資伙伴，都要從最初的只關(guān)注創(chuàng)新藥研發(fā)，轉(zhuǎn)變?yōu)橥瑫r關(guān)注新藥的價值以及賦能新藥研發(fā)的類器官平臺的優(yōu)越性和未來的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

長遠(yuǎn)來看，希格生科的疾病模型平臺不僅服務(wù)于自身藥物管線，也積極賦能大藥企進(jìn)行新藥研發(fā)，助力更多創(chuàng)新藥的誕生。不過這是一個循序漸進(jìn)的過程，要在資本寒冬下活下去。

《醫(yī)健AI掘金志》：站在制藥角度去看資本寒冬，對你們和行業(yè)帶來了什么影響？

張海生：首先，資本寒冬對創(chuàng)業(yè)公司的融資和擴(kuò)張造成了影響。

公司可能需要重新考慮他們的擴(kuò)張策略，一些公司可能會推遲他們的管線進(jìn)展，或者在招人方面更加謹(jǐn)慎。但是這也可能促使一些公司更加注重效率和成本控制

其次，市場環(huán)境的變化可能會影響候選人的價值。

在過去的幾年里，市場上有一些公司為招聘候選人開出了過高的薪酬，在當(dāng)前資本寒冬的情況下，這種情況可能會有所緩解，公司會更加理性地評估候選人的價值和薪酬水平。但是，一些人可能會說感受到了市場環(huán)境變化的不利，因?yàn)檫^去他們可能會被一些公司高薪招入，但很快又被裁掉，會影響他們的薪資判斷。

第三，對于行業(yè)而言，因?yàn)橘Y本寒冬可能會使得一些公司重新評估他們的策略和規(guī)劃，更加注重基本面和業(yè)務(wù)質(zhì)量，因此可能會減少市場中的過度競爭和劣幣驅(qū)逐良幣的情況，為真正具有創(chuàng)新性和實(shí)力的公司提供更好的發(fā)展環(huán)境。

而且行業(yè)里CRO企業(yè)的費(fèi)用也會降低，這也降低了我們的運(yùn)營成本。

《醫(yī)健AI掘金志》：說完了融資規(guī)劃，后續(xù)公司在平臺上、管線上、團(tuán)隊上、競爭優(yōu)勢上，都有哪些規(guī)劃？

張海生：公司將類器官平臺作為一項(xiàng)重要的業(yè)務(wù)來發(fā)展，未來三年的目標(biāo)是達(dá)到千萬水平。目前我們沒有將大模型轉(zhuǎn)化為工具嵌入到平臺中。因?yàn)槠脚_的數(shù)據(jù)量還不夠大，并且需要更有效的數(shù)據(jù)。我們正在探索自動化的方法，包括建立高通量平臺，以增加數(shù)據(jù)量和提高數(shù)據(jù)的有效性。

公司目前有兩條主要管線進(jìn)展較快，其中第一條管線馬上進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，第二條管線正在進(jìn)行臨床前研究，目標(biāo)是在明年下半年能夠推進(jìn)到IND申報。第三條管線我們也在持續(xù)推進(jìn)。

團(tuán)隊主要由研發(fā)人員組成，其中研發(fā)團(tuán)隊占70-80%，此外還有與CDMO和CRO合作的中高層管理人員。

至于競爭是長期存在的，但不是我們主要的關(guān)注點(diǎn)，因?yàn)轭惼鞴傩袠I(yè)還處于早期階段，需要大家一起推動整個行業(yè)的繁榮和發(fā)展。我們更關(guān)注如何建立良好的平臺和服務(wù)，提高藥物的研發(fā)效率和成功率，而不是單純地與競爭對手競爭。

而且我們認(rèn)為公開技術(shù)和合作是推動行業(yè)發(fā)展的重要手段，只有整個行業(yè)起飛，才能有真正的領(lǐng)導(dǎo)者出現(xiàn)。

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