臨床失敗的藥物比比皆是，原因主要為缺乏臨床療效、毒性難以控制，以及類藥性差。

因此，在制藥圈子里，一個流傳甚廣的數(shù)據(jù)是：90%的藥物進到臨床都失敗了。

這并非對最終受益于此的患者沒有壓力，制藥企業(yè)對單個藥物的投入越高，最終少數(shù)跑到上市的藥物則需要患者和政府為更大的成本買單。

研藥是一個需要極度理性的科技行業(yè)，曾經(jīng)一度無奈執(zhí)行“快殺”策略，失敗得越早，越省時間和資金。直到最近這十年，一些企業(yè)嘗試用流水線模式、人工智能、以及類器官等手段進行探索性的嘗試。

“新藥研發(fā)失敗率高的一個重要原因在于，體外模型跟人體真實環(huán)境相差較大。如果在體外建一個活的個性化模型，進行多種藥物的藥效評估，能大大提高研發(fā)效率?！?/p>

近日，雷峰網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》對話希格生科創(chuàng)始人，CEO張海生博士，他指出，類器官可以以理解為一種高度模擬體內真實器官特征的，但又非常小型化的“器官模型”，在器官發(fā)育、精準醫(yī)療、再生醫(yī)學、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領域都有廣泛的應用前景。

“利用類器官疾病模型平臺，不僅能更細致真實地模擬人體的反應，也能夠對病程溯源，還原整個病變過程，可顯著提高新藥研發(fā)效率?！?/strong>這為當前的藥物研發(fā)提供了另一條可行性思路。

2020年12月，從哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所完成博士后的張海生，將與導師創(chuàng)立的生物科技公司「希格生科（Signet Therapeutics）」帶回國內，落地深圳。

這是一所全球頂尖研究所，在長達70多年的發(fā)展時間里，以癌癥病人的基因組學特征為基礎，結合對疾病生物學原理的洞見，形成了1100項在研的臨床實驗項目。張海生評價，“這些美國學界的學術大牛們基本已經(jīng)把大瘤種研究過了，要想再有所建樹恐怕很難。”

與此同時，也不斷考驗著張海生這類后輩們的轉化能力。

讀博期間，他和導師Adam Bass教授“量體裁衣”地打造了一種藥物篩選平臺--專攻癌癥疾病的「類器官疾病模型」。

從性能上看，利用接近病人基因組學特征的類器官疾病模型，在藥效評價及新靶點發(fā)現(xiàn)中的關鍵作用，結合AI人工智能篩選、合成和優(yōu)化小分子化合物，開發(fā)first-in-class創(chuàng)新靶向藥。

如今公司成立近三年，已規(guī)劃出三條全新靶點的藥物管線（市面上均沒有上市的類似靶點藥物），其中進展最快的是全球第一款彌漫性胃癌靶向藥，如果進展順利，應該明年上半年可以進入一期臨床試驗。

張海生談到，從2015年至今，基本上很多大型藥企都布局了類器官的疾病篩選平臺，或者直接投資/合作一些類器官行業(yè)公司。如今這一方向也愈發(fā)引起政府層面的關注，

“今年1月，《Science》期刊發(fā)文，F(xiàn)DA取消了臨床試驗前進行動物試驗的強制需求，給“類器官”行業(yè)帶來想象空間。今年5月，羅氏宣布成立人類生物學研究所（IHB），專注一個研究方向--類器官等人類模型系統(tǒng)，還請來了類器官領域的先驅Hans Clevers擔任藥物研究和早期開發(fā)負責人?！?/p>

這是Hans Clevers深耕學術界40多年后首次全職至工業(yè)界，釋放出一個強烈的信號：藥企對類器官這一方向有了血拼的意思。

未來這一賽道將迎來什么故事？希格生科將做出哪些深耕？

以下為《醫(yī)健AI掘金志》與希格生科創(chuàng)始人&CEO張海生博士的訪談內容，并對內容做了不改變原意的編輯和整理。

《醫(yī)健AI掘金志》：為什么選擇在深圳創(chuàng)業(yè)，你是博士畢業(yè)后直接創(chuàng)業(yè)，中間沒有去過其他公司？

張海生：大家都有感受，很多海龜創(chuàng)業(yè)者來自于美東，特別是波士頓，因為那里活躍著一個創(chuàng)業(yè)圈。

每年MIT都會舉辦一場名為“中國創(chuàng)新與創(chuàng)業(yè)”的論壇（MIT-CHIEF），吸引了查爾斯河兩岸的中國創(chuàng)業(yè)者，更有遠在內地的團隊跨洋前來參加，但最終脫穎而出的團隊不到其中的十分之一。

而且直觀感受是，和美國西海岸的硅谷車庫文化相比，波士頓很多創(chuàng)業(yè)團隊都是從實驗室走出來的，年齡普遍偏高。而哈佛和MIT又有不同，哈佛重做研究，但是MIT的創(chuàng)業(yè)氛圍會更濃，因為工科強調轉化，很多創(chuàng)始人就會比較爽快。

我在哈佛期間2018年擔任過MIT-CHIEF的主席，組織來自美國東部高校的創(chuàng)業(yè)項目全國路演。從看別人項目路演、聽投資人提問，再到自己做項目和產(chǎn)投界交流，這個過程我更知道產(chǎn)業(yè)界需要什么，也幫我積累了商業(yè)方面的人脈。

2020年早期，我們在美國成立的Signet Theraeputics入選了美東最專業(yè)的生物醫(yī)藥加速器Mass Connect項目，同期還有另外三支團隊，我們當時是唯一入選的華人團隊。

這個加速器項目的好處是，它會根據(jù)每個公司的需求為他們尋找十幾位不同的導師，這些導師可能來自不同的領域，如風投、大藥企的高管、咨詢以及律師等等，包括全球前三的CRO公司Charles River Lab的CSO，這十幾位導師會專門為一家公司進行為期兩個月的專門培訓指導。

至于我回深圳創(chuàng)立了希格生科，做起了類器官疾病模型+AI模式研發(fā)癌癥創(chuàng)新靶向藥，實際上早在2018年底借著帶團隊的機會到深圳考察過。

2018年7月，我們帶領了30多支美東創(chuàng)業(yè)團隊來到中國的一二線城市進行巡回路演，當時我們在國內考察時，我們MIT-CHIEF全部cover了這三十多個團隊來中國的所有的費用（兩個星期所有的衣食住行）。

因為作為一個學生組織拿到經(jīng)費是非常難的，所以需要我們的團隊成員很好的募資能力，包括是跟園區(qū)政府、跟投資人去交流，但我們做的比較好，直到現(xiàn)在，整個美東就只有這一個學生組織能做到這么大的規(guī)模。

這次巡回路演的城市中包括深圳，深圳的高效的政府效率以及對人才、企業(yè)落地優(yōu)惠、以及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)的規(guī)劃、以及對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重大公共服務平臺和核心技術攻關專項資助，都是極大的吸引力。后來我回到哈佛繼續(xù)做了兩年研究，等到技術路線和市場優(yōu)勢都比較成熟，2020年底我正式回國創(chuàng)立了希格生科。

希格生科落在了河套國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，這個園區(qū)內不少企業(yè)是我們的合作企業(yè)。我們與晶泰科技是樓上樓下，交流合作非常高效。晶泰設計合成化合物后立馬送到樓上，我們驗證藥效后也快速反饋給樓下，因此我們的首條管線從選定靶點到PCC（臨床前候選化合物）僅用了半年多。

現(xiàn)在我們在波士頓的朋友依然保持著像當年的比較頻繁的聚會習慣，這種密切的關系讓我們可以在創(chuàng)業(yè)路上互相幫助和合作。

《醫(yī)健AI掘金志》：為什么選了“類器官疾病模型+癌癥靶向藥”這個方向，有什么獨特之處？

張海生：怎么理解類器官呢？

類器官是一類基于干細胞在體外培養(yǎng)出的、具有真實組織結構和功能的微型組織或器官，可為新藥研發(fā)的體外試驗創(chuàng)造接近人體的環(huán)境。

與傳統(tǒng)2D細胞培養(yǎng)相比，類器官具有更穩(wěn)定以及更接近人體基因組的特征，能對病程溯源，還原整個病變過程；與動物模型相比，類器官模型操作更簡單，也更適合于生物轉染和高通量篩選等，優(yōu)勢更加明顯。

那么我們是怎么用好類器官做藥物研發(fā)？

首先，我們從疾病出發(fā)，通過研究疾病的發(fā)病機制和病理生理過程，尋找導致疾病發(fā)生的突變基因或蛋白質等分子。

其次，利用生物技術和計算機模擬等方法，建立疾病模型，重現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展的過程，以便找到疾病的靶點。一旦找到疾病的靶點，就會基于這個靶點開發(fā)新藥。這個過程通常包括藥物設計、合成、藥效學研究、藥代動力學研究等多個環(huán)節(jié)。

最后，我們會使用獨有的類器官技術，進行多種藥物的藥效評估。這一環(huán)節(jié)是我們的重頭戲。因為新藥研發(fā)失敗率高的重要原因在于，藥企是用體外模型（多使用2D腫瘤細胞）、動物模型來做藥效評估，跟人體真實環(huán)境相差較大。而類器官技術可以看作“在體外建一個活的個性化模型”，不僅能夠更細致真實地模擬人體的反應，還能夠對病程溯源，還原整個病變過程。

總結起來，我們是從疾病出發(fā)，建立疾病發(fā)生發(fā)展的模型，找到疾病的靶點，然后基于這個靶點去開發(fā)新藥，最后再用類器官疾病模型做藥物篩選、效果評估。整個過程是嚴格按照疾病本身的特點和需求來設計的，將生物標志物貫穿于整個藥物研發(fā)的過程中。

另一個點，找好了技術路線，做什么藥呢？

我們的大方向是癌癥靶向藥，包含胃癌、卵巢癌、乳腺癌、聯(lián)合用藥、肝癌和肺癌、以及其他泛癌種。目前進展最快的是針對彌漫性胃癌的first-in-class創(chuàng)新靶向藥。

實際上，能在胃癌這一管線上進展順利，得益于我的博士導師，Adam Bass教授。我所在的哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所屬于研究型醫(yī)院，除了基礎研究轉化，還有1100項在研的臨床實驗項目，可以說，這些美國學界的學術大牛們基本已經(jīng)把大瘤種研究過了，要想再有所建樹恐怕很難。Bass教授選擇了胃癌，并愿意做我的聯(lián)合創(chuàng)始人后，自然就成了希格生科的第一項在研項目。

《醫(yī)健AI掘金志》：你是怎么說服Bass教授創(chuàng)業(yè)的？國外很多都是“導師+學生”的創(chuàng)業(yè)方式？

張海生：可能他是被我一再說服打動的。Bass的年齡只有40幾歲，非常年輕，希格生科是他第一個參與創(chuàng)立的公司。

在此之前，Bass的轉化項目更多是跟大型藥企合作，比如轉讓給BMS、諾華、默沙東等公司。在我們溝通時，他一開始猶豫是否應該重心是做科研，但后來主動成為公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，并分擔早期的一些費用。

因為做學術研究，和做創(chuàng)業(yè)公司的要求是不同的：

在學術界，創(chuàng)新性是非常重要的，研究的想法越新奇，發(fā)表的論文就會越好。在創(chuàng)業(yè)公司中，創(chuàng)新與風險之間需要尋求平衡。

有些想法可能非常有創(chuàng)新性，但可能只是學術研究的水平，離落地還很遠；即便某些靶點非常有潛力，但也存在一些風險，比如開發(fā)周期長、成熟度不夠等；此外，推廣新的技術也有挑戰(zhàn)， 畢竟我們所從事的類器官疾病模擬和創(chuàng)新藥在是比較新的領域。

《醫(yī)健AI掘金志》：國內外對類器官疾病模型是怎么看的，認可這條技術方向嗎？

張海生：今年1月，《Science》期刊發(fā)文，F(xiàn)DA不再強制要求在藥物臨床試驗前進行動物試驗，給“類器官”行業(yè)帶來想象空間。

從2015年至今，基本上大型藥企都布局了類器官的疾病篩選平臺，或者直接投資/合作一些類器官行業(yè)公司。

近期羅氏的聲音比較大。今年5月，羅氏宣布成立人類生物學研究所（IHB），專注于推進類器官等人類模型系統(tǒng)領域的研究。2022年2月，羅氏聘請了類器官領域的先驅Hans Clevers，擔任羅氏藥物研究和早期開發(fā)負責人。這是Hans Clevers深耕學術界40多年后首次全職至工業(yè)界。據(jù)說，預計在未來四年內，IHB將發(fā)展到約250名科學家和生物工程師。

對于國內而言，也能夠感受到一些推動力量，例如一些類器官芯片公司的變多了，還經(jīng)常舉辦一些國際性會議。

但是類器官疾病模型/平臺，當前還存在一些技術難點：

一致性：由于不同病人之間的器官結構和功能可能存在差異，因此從不同病人收集的器官標本在建立模型時，可能存在不一致性。即使是同一病人不同時間點收集的器官標本，也可能存在不一致性。最終會影響藥物篩選和藥效評價的準確性。

異質性：類器官疾病模型與真實器官之間的異質性也是一個技術難點。類器官模型通常只包含疾病的部分特征，無法完全模擬真實器官的所有結構和功能，影響了藥物篩選和評價的準確性。

穩(wěn)定性：類器官模型在建立后可能會隨時間發(fā)生變化，特別是在長期培養(yǎng)過程中。這種不穩(wěn)定性可能會影響藥效評價的準確性，因為藥物可能需要更長時間才能顯示出效果。

此外，類器官從基礎實驗室到產(chǎn)業(yè)界的研發(fā)仍處于比較早期的階段，體系的標準化等方面仍有改進空間。但正因為如此，我們和美國等其他公司在同一起跑線上。

目前為了解決技術上的問題，我們根據(jù)疾病的基因組學特征，建立了基因編輯的類器官模型，將其與動物的器官相結合。類器官畢竟不是真正意義上的人體器官，下一步還需要不斷從技術等各個方面突破，無限接近病人的真實反應。

《醫(yī)健AI掘金志》：你們的研發(fā)管線是怎么選擇的？

張海生：目前我們有三條藥物管線。都是我們根據(jù)疾病生物學的深刻洞見出發(fā)，建立疾病發(fā)生發(fā)展的模型，然后去發(fā)現(xiàn)靶點，從而開發(fā)相應靶點的靶向藥。這樣可以從根源上去避免同質化競爭。

我們不會追逐熱門的靶點，而是尋找適合該疾病發(fā)生發(fā)展的獨特靶點。而許多其他公司可能會選擇追逐熱門的靶點，或者驗證已經(jīng)被其他公司驗證過的適應癥。

所以相比較而言，我們的模式可能面臨更高的早期研發(fā)風險，因為我們是在尋找新的、可能只有少數(shù)公司在做的靶點。但是一旦研發(fā)成功，就可能會擁有巨大的市場空間。

目前我們的重點工作是在某些方面的數(shù)據(jù)上有所突破，這樣就能夠證明，我們的平臺和技術都是值得關注和投入的。更重要的是，一旦一條管線成立后，意味著我們的平臺成了一個更廣泛的通用平臺。

《醫(yī)健AI掘金志》：不過，至今三輪天使輪累計近1.5億元融資，你們后續(xù)會對融資節(jié)奏做調整嗎？

張海生：最初我們主要關注創(chuàng)新藥的研發(fā)，并將此作為主要的融資邏輯。然而，在研發(fā)過程中，我們發(fā)現(xiàn)自己的平臺具有更加接近病人特征的一致性和高通量等優(yōu)點，不僅可以用在自己的管線中，也可以提供給其他人使用。

此外，我們在與投資人接觸時，也更希望投資人關注公司的平臺和類器官模型的優(yōu)越性，以及該公司未來的發(fā)展?jié)摿ΑＲ簿褪钦f，我們和投資伙伴，都要從最初的只關注創(chuàng)新藥研發(fā)，轉變?yōu)橥瑫r關注新藥的價值以及賦能新藥研發(fā)的類器官平臺的優(yōu)越性和未來的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

長遠來看，希格生科的疾病模型平臺不僅服務于自身藥物管線，也積極賦能大藥企進行新藥研發(fā)，助力更多創(chuàng)新藥的誕生。不過這是一個循序漸進的過程，要在資本寒冬下活下去。

《醫(yī)健AI掘金志》：站在制藥角度去看資本寒冬，對你們和行業(yè)帶來了什么影響？

張海生：首先，資本寒冬對創(chuàng)業(yè)公司的融資和擴張造成了影響。

公司可能需要重新考慮他們的擴張策略，一些公司可能會推遲他們的管線進展，或者在招人方面更加謹慎。但是這也可能促使一些公司更加注重效率和成本控制

其次，市場環(huán)境的變化可能會影響候選人的價值。

在過去的幾年里，市場上有一些公司為招聘候選人開出了過高的薪酬，在當前資本寒冬的情況下，這種情況可能會有所緩解，公司會更加理性地評估候選人的價值和薪酬水平。但是，一些人可能會說感受到了市場環(huán)境變化的不利，因為過去他們可能會被一些公司高薪招入，但很快又被裁掉，會影響他們的薪資判斷。

第三，對于行業(yè)而言，因為資本寒冬可能會使得一些公司重新評估他們的策略和規(guī)劃，更加注重基本面和業(yè)務質量，因此可能會減少市場中的過度競爭和劣幣驅逐良幣的情況，為真正具有創(chuàng)新性和實力的公司提供更好的發(fā)展環(huán)境。

而且行業(yè)里CRO企業(yè)的費用也會降低，這也降低了我們的運營成本。

《醫(yī)健AI掘金志》：說完了融資規(guī)劃，后續(xù)公司在平臺上、管線上、團隊上、競爭優(yōu)勢上，都有哪些規(guī)劃？

張海生：公司將類器官平臺作為一項重要的業(yè)務來發(fā)展，未來三年的目標是達到千萬水平。目前我們沒有將大模型轉化為工具嵌入到平臺中。因為平臺的數(shù)據(jù)量還不夠大，并且需要更有效的數(shù)據(jù)。我們正在探索自動化的方法，包括建立高通量平臺，以增加數(shù)據(jù)量和提高數(shù)據(jù)的有效性。

公司目前有兩條主要管線進展較快，其中第一條管線馬上進入臨床試驗階段，第二條管線正在進行臨床前研究，目標是在明年下半年能夠推進到IND申報。第三條管線我們也在持續(xù)推進。

團隊主要由研發(fā)人員組成，其中研發(fā)團隊占70-80%，此外還有與CDMO和CRO合作的中高層管理人員。

至于競爭是長期存在的，但不是我們主要的關注點，因為類器官行業(yè)還處于早期階段，需要大家一起推動整個行業(yè)的繁榮和發(fā)展。我們更關注如何建立良好的平臺和服務，提高藥物的研發(fā)效率和成功率，而不是單純地與競爭對手競爭。

而且我們認為公開技術和合作是推動行業(yè)發(fā)展的重要手段，只有整個行業(yè)起飛，才能有真正的領導者出現(xiàn)。

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