2018年12月17日，由君實(shí)生物研發(fā)的國內(nèi)首個國產(chǎn)PD-1單抗獲批上市，點(diǎn)燃了國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的投資信心。

2022年2月底，傳奇生物的西達(dá)基奧倫塞獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，代表中國CAR-T正式進(jìn)軍全球新藥最多的美國市場。

今年6月底，英矽智能向港交所遞交招股說明書，擬主板掛牌上市，沖刺“亞太AI制藥第一股”。9月12日，英矽智能將一款腫瘤靶向藥管線的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利轉(zhuǎn)讓給Exelixis，首付款8000萬美元，代表AI制藥公司正式進(jìn)入管線交接期。

國產(chǎn)新藥不斷進(jìn)擊，和國際上新藥上市進(jìn)度幾乎拉平，甚至趕超，留下一系列意味深長的問題：為什么中國制藥剛開始“崛起”？下一個制藥圈的轟動成果，會出現(xiàn)在哪座生物醫(yī)藥園區(qū)？

與有著被譽(yù)為“張江藥谷”之稱的上海相比，與入駐著國內(nèi)數(shù)十家旗艦型生物醫(yī)藥企業(yè)的蘇州相比，深圳的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)起步較晚，但也不乏“后發(fā)優(yōu)勢”存在。

在深圳福田區(qū)南部與香港接壤處，“河套深港科技創(chuàng)新合作區(qū)”坐落于此。作為大灣區(qū)以科技創(chuàng)新為核心的國家級平臺，生物醫(yī)藥是這里的重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)。

8月29日，一則由國務(wù)院印發(fā)的關(guān)于河套的發(fā)展規(guī)劃指出：生物醫(yī)藥是河套重點(diǎn)發(fā)展的產(chǎn)業(yè)，港深共建一個河套，打造世界級科研樞紐。

現(xiàn)如今，河套已經(jīng)進(jìn)駐了一批生物醫(yī)藥企業(yè)，如晶泰科技、萊芒生物、希格生科、默元生物、聯(lián)影醫(yī)療等，涉及的領(lǐng)域包括AI制藥、細(xì)胞治療、創(chuàng)新靶向藥研發(fā)、自身免疫藥物、罕見病等。

不僅如此，香港多所高校的研發(fā)中心，如，港中文，也將生物醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)中心落地于此，并已引進(jìn)并資助一批諾獎實(shí)驗(yàn)室及高校教授轉(zhuǎn)化項(xiàng)目。此外，由著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家顏寧擔(dān)任院長的深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院的院區(qū)永久場地一體化項(xiàng)目，8月初也在不遠(yuǎn)處的光明科學(xué)城正式動工。

時至今日，深圳釋放出一個重要態(tài)度：承接國際優(yōu)秀學(xué)者的轉(zhuǎn)化項(xiàng)目，促進(jìn)海外學(xué)者將深圳作為初創(chuàng)公司的第一站。

值得注意的是，隨著制藥行業(yè)的持續(xù)發(fā)展，收購小型創(chuàng)新公司已經(jīng)是大型制藥公司的慣用策略，甚至伴隨著合作關(guān)系加深，CRO（合同研究組織）公司投資起制藥公司，正成為制藥圈子里的一道風(fēng)景線。

實(shí)際上，萊芒生物就是這樣的存在。

2017年至2022年初期間，郭雨剛作為Scientific collaborator就職于瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL），結(jié)識了導(dǎo)師唐力教授。期間二人重點(diǎn)攻克了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的瓶頸難題：重新激活終末耗竭T細(xì)胞，合作開發(fā)的核心技術(shù)Meta 10，展示出治愈實(shí)體腫瘤的巨大潛力。相關(guān)成果發(fā)表于國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature Immunology等。

成果發(fā)布僅過兩個月，得到晶泰科技董事長溫書豪的關(guān)注，隨后擔(dān)任天使投資人之一，協(xié)助成立了萊芒生物。

在制藥賽道上，公司定位很快從實(shí)驗(yàn)室里敲定：做創(chuàng)新型腫瘤免疫治療藥物。郭雨剛博士作為萊芒生物聯(lián)合創(chuàng)始人，2022年2月回到深圳正式啟動了公司的運(yùn)營。

“牽手晶泰，回到深圳，落地河套，我們每一步都走得十分緊湊?！惫陝偙硎?。

而作為AI制藥圈內(nèi)“老大哥”一般的晶泰科技，如今也通過萊芒生物補(bǔ)上細(xì)胞治療這一板塊。尤其是在深圳及大灣區(qū)缺乏大型、專業(yè)的CRO、CDMO等服務(wù)機(jī)構(gòu)的背景下，嘗到一波市場紅利。

未來，深圳生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將走出一條什么樣的道路，從創(chuàng)立初期就牽手晶泰的萊芒生物，能否在細(xì)胞療法賽道脫穎而出？

近日，雷峰網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》對話萊芒生物聯(lián)合創(chuàng)始人郭雨剛博士。以下為具體訪談內(nèi)容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變原意的編輯和整理。

《醫(yī)健AI掘金志》：公司在2021年成立，是因?yàn)楫?dāng)時做出了什么研究成果嗎？為什么選擇細(xì)胞基因治療這一方向？

郭雨剛：我本科和博士畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，2017年至2022年初，作為Scientific collaborator就職于瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL），師從唐力教授。

我所在的課題組專攻腫瘤免疫治療領(lǐng)域的前沿研究，并且瞄準(zhǔn)了這一領(lǐng)域的瓶頸難題--重新激活終末耗竭T細(xì)胞。

如何通俗理解？從字面意思來看，免疫治療是近年來治療癌癥的一種前沿療法，而在免疫療法中，嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T) 則是一個重要代表。

也就是說，通過采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成數(shù)百倍，靶向性殺傷功能增強(qiáng)，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)， 從而來殺滅血液及組織中的癌細(xì)胞。

但是這種療法存在一個瓶頸難題--T細(xì)胞耗竭(T cell exhaustion)。T細(xì)胞耗竭是一種T細(xì)胞功能減退的狀態(tài)，其特征在于T細(xì)胞效應(yīng)功能和增殖能力的逐漸喪失，最終導(dǎo)致，CAR-T細(xì)胞治療癌癥患者效果不佳，特別是對于實(shí)體腫瘤無能為力。這促使學(xué)者們?nèi)ヌ剿鰿AR-T細(xì)胞耗竭在腫瘤逃逸中的潛在作用。

我和唐老師正是從免疫代謝重編程這一角度入手。

2021年5月，我們一起開發(fā)的基于代謝重編程的新型腫瘤免疫療法，命名為”Meta 10”，重新激活終末耗竭T細(xì)胞，顯著增強(qiáng)了T細(xì)胞抗腫瘤潛力，正式發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature Immunology。我們做了一系列實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)這一療法在多個實(shí)體瘤小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤徹底清除，并可誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫記憶效應(yīng)。

在此基礎(chǔ)上，唐老師團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)一步開發(fā)出代謝增強(qiáng)型CAR-T，在多個實(shí)體瘤小鼠模型上可達(dá)到100%的腫瘤治愈。這意味著為實(shí)現(xiàn)腫瘤的臨床治愈帶來曙光。相關(guān)工作入選了2021年度EPFL十大新聞。

后來，這一研究成果發(fā)表后，得到了晶泰科技董事長溫書豪的關(guān)注，在其支持之下，2021年7月正式孵化出一家公司--萊芒生物。我們的目標(biāo)很明確，就是基于免疫代謝重編程+前沿人工智能（AI）的創(chuàng)新技術(shù)，研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化新型腫瘤免疫治療藥物。2022年1月，公司獲得近億元天使輪融資。2022年2月，我回到國內(nèi)開始著手萊芒生物的運(yùn)營工作。

在公司的分工方面，唐老師是公司的董事長，主要負(fù)責(zé)公司的戰(zhàn)略規(guī)劃；而我則負(fù)責(zé)戰(zhàn)略執(zhí)行，包括團(tuán)隊(duì)建設(shè)、研發(fā)推進(jìn)、商務(wù)合作等工作。

也就是說，從研究成果發(fā)表，到公司成立、融資、分工和建設(shè)，整個進(jìn)程非常緊湊。我們是全球第一家用代謝重編程和AI去做免疫細(xì)胞治療的公司，時間很重要。

《醫(yī)健AI掘金志》：放在AI制藥行業(yè)里看，你們算是成立較晚的公司了，如何和其他公司拼速度？

郭雨剛：這是一個很好的問題。實(shí)際上，我們的工作進(jìn)展非?？欤壳耙呀?jīng)開發(fā)了多條具有巨大市場潛力的研發(fā)管線，并穩(wěn)步向臨床研究推進(jìn)?；貒?，僅用1年的時間就啟動了代謝增強(qiáng)型CAR-T的IIT臨床研究，并在之后的半年時間內(nèi)，連續(xù)治愈了8位患有復(fù)發(fā)難治性白血病或淋巴瘤的癌癥患者。

細(xì)胞基因治療與傳統(tǒng)的小分子藥物開發(fā)有所不同，不需要先進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的臨床前研究和IND申報(bào)，而是可以先采用研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，也就是IIT臨床研究，去初步觀察相關(guān)療法的安全性和有效性。這也是我們研究成果能夠快速應(yīng)用到臨床實(shí)踐中的一個原因。

但是制藥行業(yè)不只是拼速度，關(guān)鍵是找到差異化優(yōu)勢。

將AI技術(shù)融入免疫細(xì)胞療法，這是我們自己開創(chuàng)的新的方向，并且是目前為止我們所知的該領(lǐng)域中唯一一家。其中涉及到使用AI算法來預(yù)測和設(shè)計(jì)最佳的代謝增強(qiáng)因子，提高其潛力；以及使用AI技術(shù)來預(yù)測和優(yōu)化相關(guān)抗體，實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞對腫瘤的精準(zhǔn)識別，解決CAR-T的脫靶效應(yīng)難題。

脫靶效應(yīng)是指CAR-T在治療腫瘤的同時也會損傷到一些低表達(dá)抗原的正常細(xì)胞，造成毒副作用。而通過AI技術(shù)改造抗體，能夠特異性識別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的特殊突變抗原，而不識別腫瘤相關(guān)抗原，從而增強(qiáng)細(xì)胞對腫瘤的精準(zhǔn)識別能力，減少對正常細(xì)胞的損傷，增強(qiáng)治療的安全性和有效性。

因此，不同于其他AI制藥公司，我們的核心競爭力在于免疫代謝重編程技術(shù)，只是運(yùn)用AI技術(shù)來進(jìn)一步優(yōu)化自己的產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)自身核心技術(shù)的迭代升級，而不是像其他大多數(shù)AI制藥公司那樣，利用AI去做藥物篩選。

另外一點(diǎn)，我們的公司分布在不同的區(qū)域，各有側(cè)重且相互補(bǔ)充。

萊芒生物公司的總部在深圳，另一個全資子公司位于瑞士，員工分布在深圳、杭州、合肥和瑞士洛桑四個城市。

不同城市有不同的側(cè)重，比如深圳主要是總部和研發(fā)所在地，杭州和合肥則是臨床研究相關(guān)的工作重心，瑞士則是加強(qiáng)和瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的技術(shù)合作，并利用好當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和產(chǎn)業(yè)集群優(yōu)勢。

瑞士的制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展非常領(lǐng)先，政府也非常重視，全球五大制藥企業(yè)中有兩家在瑞士。我們也在與洛桑當(dāng)?shù)卣谡劊Ｍ軌颢@得類似于中國的研發(fā)補(bǔ)助和免房租等支持。而且瑞士的資本運(yùn)作比較成熟，大部分初創(chuàng)醫(yī)藥公司更依賴于商業(yè)化投資，希望我們也能利用好這一點(diǎn)。

《醫(yī)健AI掘金志》：腫瘤免疫治療藥物這一細(xì)分方向，目前行業(yè)發(fā)展到了哪一階段？國內(nèi)外有何發(fā)展差異？

郭雨剛：國內(nèi)外的腫瘤免疫治療行業(yè)中的一些頭部企業(yè)，包括羅氏、輝瑞、諾華、BMS，以及國內(nèi)的百濟(jì)神州等公司，都有在腫瘤免疫治療方面的研究和開發(fā)。尤其是腫瘤免疫治療相對于傳統(tǒng)的放化療有一定的優(yōu)勢，能夠延長部分患者的生存周期。

但是，目前腫瘤免疫治療也存在一些問題，其中最突出的問題是整體響應(yīng)率很低。

以PD1抗體為例，雖然被譽(yù)為“新一代藥王”，但其整體治療效率只有20%左右。

而萊芒生物的優(yōu)勢在于，自主研發(fā)的技術(shù)解決了腫瘤免疫治療中的瓶頸難題--T細(xì)胞耗竭。因此，整體療效特別好，臨床前研究中，實(shí)體瘤小鼠模型基本上能夠?qū)崿F(xiàn)90%以上的響應(yīng)率，有時甚至是100%的完全治愈。

公司在技術(shù)上很有信心，與其他公司的產(chǎn)品原理顯著不同。

但是，為了避免誤解，我這里仍然需要明確指出的是，我們這里的100%治愈仍然是小鼠模型上的腫瘤。治愈現(xiàn)實(shí)中人類的腫瘤，仍然需要一個轉(zhuǎn)化過程?？赡芤婚_始我們僅能治愈一些特殊類型的腫瘤，未來隨著我們研究深度的推進(jìn)，越來越多的同行加入，將會治愈越來越多的腫瘤類型和腫瘤患者。

目前，國內(nèi)外在腫瘤免疫治療方面的差距越來越小，國內(nèi)的公司已經(jīng)能夠做與國外類似甚至更好的工作。未來存在的差異在于公司的體量和掌握的先進(jìn)治療技術(shù)。

《醫(yī)健AI掘金志》：這兩年的發(fā)展中，你們遇到哪些挑戰(zhàn)？醫(yī)生和投資人怎么看待你們的技術(shù)路線？

郭雨剛：我們面臨著一個最大的挑戰(zhàn)，就是對傳統(tǒng)觀念的挑戰(zhàn)。

長期以來，人們認(rèn)為腫瘤是無法治愈的，這種觀念根深蒂固，即使我們的數(shù)據(jù)和機(jī)制已經(jīng)很豐富，也很難說服那些被傳統(tǒng)觀念束縛的人。

幸好臨床專家是一個非常相信科學(xué)的群體。在臨床研究中，臨床專家對臨床項(xiàng)目的挑選往往是非常謹(jǐn)慎的。目前我們已有兩個正在開展合作的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，分別是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院院長黃河教授團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院的王興兵教授團(tuán)隊(duì)。此外，從2023年2月我們啟動臨床研究以來，很多醫(yī)生看了公司的數(shù)據(jù)后被說服，有些甚至主動找過來尋求合作。

在我們IIT啟動后，臨床PI對我們的項(xiàng)目非常有信心和激情，因?yàn)榛颊哂昧宋覀兊乃幬?，即便是非常低的劑量，僅僅1%~5%的常規(guī)劑量，治療效果也非常好。這樣不僅得到了臨床專家的認(rèn)可，也得到了越來越多的患者的認(rèn)可和支持。

與此同時，盡管我們接觸了很多投資人，但大多數(shù)都持懷疑觀望態(tài)度。對于那些持懷疑態(tài)度的投資人，我們最好的做法是積累臨床數(shù)據(jù)，用事實(shí)來說話。目前，隨著我們臨床治愈患者的增加，很多投資人也主動來找我們了，公司也完成了新一輪融資。

《醫(yī)健AI掘金志》：公司在管線搭建上的方法論是什么，是否擴(kuò)建？

郭雨剛：對萊芒生物而言，未來的戰(zhàn)略目標(biāo)是用核心技術(shù)研發(fā)針對實(shí)體瘤的新型抗腫瘤藥物，公司的重點(diǎn)也會聚焦這方面。

公司目前有三大管線，主要是基于藥物類型的特點(diǎn)來布局，包括生物大分子管線、代謝增強(qiáng)型CAR-T管線（細(xì)胞治療）、AI超級因子管線。

其中大分子管線目前由CDMO或CRO公司負(fù)責(zé)推進(jìn)，而且進(jìn)展基本上很順利，已經(jīng)進(jìn)入到CMC階段。

第二條管線是細(xì)胞治療。

其中代謝增強(qiáng)型CAR-T由公司團(tuán)隊(duì)親自參與，主要是為了驗(yàn)證代謝重編程概念的臨床可行性，包括安全性、有效性等問題。此外，TCR-T和TILs管線正在跟相關(guān)頭部企業(yè)進(jìn)行合作，把我們的Meta 10技術(shù)融入相關(guān)企業(yè)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，以便更快地推進(jìn)實(shí)體瘤細(xì)胞療法的開發(fā)。

最新的進(jìn)展是，我們能夠以極低劑量（5%的常規(guī)劑量，同類產(chǎn)品需要用到100%的劑量）新型CAR-T治愈復(fù)發(fā)難治性白血病或淋巴瘤患者。在臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)連續(xù)有8位患者獲得臨床治愈。同時，經(jīng)過研發(fā)團(tuán)隊(duì)和臨床專家討論，將給藥劑量進(jìn)一步降低至常規(guī)劑量的1%或更低，將極大地降低CAR-T細(xì)胞的制備周期和制備成本。

公司的目標(biāo)一是從采血到接受細(xì)胞治療，控制在3~7天之內(nèi)；患者從接受治療到完成治療可能1個月就可以了。二是將目前的“天價”CAR-T藥物從120萬降低至30萬以下，惠及更多患者。

第三條管線，AI管線，這是公司的一條特色管線。

也就是將AI技術(shù)融入到細(xì)胞治療中，并且開發(fā)一些全新的更有潛力的代謝增強(qiáng)因子和靶點(diǎn)，然后將其融入到已有的大分子管線或細(xì)胞療法管線中，提升技術(shù)門檻和儲備下一代藥物。

我們和晶泰科技的合作內(nèi)容是開展AI超級因子管線的研發(fā)，利用他們的高精度計(jì)算化學(xué)和前沿AI算法，對超級因子進(jìn)行定向進(jìn)化，已經(jīng)取得了很不錯的進(jìn)展。

此外，公司團(tuán)隊(duì)根據(jù)具體需求，設(shè)計(jì)出相應(yīng)的工作流，然后找到合作公司去執(zhí)行具體任務(wù)，比如委托科邁生物幫我們做抗體優(yōu)化的AI模型，訓(xùn)練1～2輪，篩選優(yōu)選序列，再找其他CRO公司進(jìn)行序列驗(yàn)證。

由于我本人長期從事免疫學(xué)方面研究，最開始其實(shí)對AI還是有所懷疑的，認(rèn)為其有一定的炒作嫌疑。真正對AI改觀是源于和晶泰科技的深度合作，推動AI超級因子這條管線的研發(fā)，做出來的效果非常驚艷，直接改變了我的想法。

總的來說，我們更像一個藥物設(shè)計(jì)公司，擅長做藥物的早期研發(fā)，但對于中后期的生產(chǎn)和臨床試驗(yàn)，則是與一些合同研究組織（CRO）公司進(jìn)行合作。

如此一來，我們的項(xiàng)目能夠更快地從早期研發(fā)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有效縮短了研發(fā)周期。眼下我們想把IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）完成一定數(shù)量之后，率先選擇1-2款針對實(shí)體瘤的代謝增強(qiáng)型CAR-T進(jìn)入臨床。接下來的1-3年，我們也會繼續(xù)推進(jìn)3條管線的研發(fā)，包括大分子、細(xì)胞治療和超級因子。

當(dāng)取得一定的進(jìn)展后，我們會在瑞士、澳洲或者美國啟動相應(yīng)的全球多中心的臨床研究。當(dāng)然這是一個非常燒錢的過程，所以會先在國內(nèi)將結(jié)果反復(fù)確認(rèn)后，才有可能做全球多中心的臨床研究。

團(tuán)隊(duì)方面暫時沒有大的擴(kuò)建計(jì)劃，因?yàn)槿R芒生物是一家創(chuàng)新驅(qū)動的研發(fā)型公司，核心技術(shù)例如代謝增強(qiáng)型Meta 10核心技術(shù)平臺已經(jīng)初步形成，核心技術(shù)迭代升級借助業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的晶泰科技，其余生產(chǎn)、臨床等工作委托成熟的CRO公司以及優(yōu)秀的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

我們希望成為一家像蘋果一樣的公司，專注于技術(shù)創(chuàng)新和藥物設(shè)計(jì)，同時利用好合作伙伴和CRO公司的專業(yè)能力和資源，實(shí)現(xiàn)更高效的藥物研發(fā)和推廣。

《醫(yī)健AI掘金志》：在深圳發(fā)展的感覺怎么樣？

郭雨剛：深圳是一個辦事效率很高的城市，工作節(jié)奏很快，也很卷，與在瑞士的工作狀態(tài)完全不一樣。

深圳的優(yōu)勢也很突出，是人才聚集地和產(chǎn)業(yè)集群地。最近深圳提出發(fā)展壯大“20+8”產(chǎn)業(yè)集群，明確把“細(xì)胞與基因”作為未來產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)發(fā)展方向，并配置了相關(guān)產(chǎn)業(yè)基金，勢必會進(jìn)一步推動相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

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