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| 本文作者： 李雨晨 | 2019-11-13 10:57 |
上消化道癌癥（包括食道癌和胃癌）是世界范圍內最常見的惡性腫瘤。
據國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據顯示，全球約50%的上消化道癌（包括食管癌、胃癌等）發(fā)生在中國，其中超過85%的患者在確診時已為中晚期，每年因此導致的死亡病例超過40萬，但如果能早期發(fā)現(xiàn)，5年生存率可以超過90%。
為了克服這一挑戰(zhàn)，許多國家已經制定并實施了上消化道內鏡指南和技術，如窄帶成像和共焦激光內窺鏡，從而提高了早期上消化道腫瘤的檢出率。但是在內鏡檢查中，可疑上消化道癌癥被漏診的風險在病人數(shù)量少的醫(yī)院、欠發(fā)達地區(qū)或偏遠地區(qū)，甚至在經常進行內鏡檢查的國家可能仍然很高。
人工智能在醫(yī)學的各個領域展示出了非常大的潛力，臨床上，內窺鏡人工智能最重要的用途是幫助區(qū)分腫瘤性病變和非腫瘤性病變。盡管人工智能在上消化道癌癥診斷中的應用已發(fā)表了令人鼓舞的初步結果，但由于研究設計有待改進（如單中心研究、小樣本和回顧性分析），它們的臨床價值比較小。
因此，中山大學腫瘤防治中心主任、院長、所長，華南腫瘤學國家重點實驗室主任徐瑞華教授帶領由數(shù)十位專家組成的團隊開展了多學科聯(lián)合攻關，成功自主研發(fā)出了一套上消化道癌內鏡AI輔助診斷系統(tǒng)，利用來自6家醫(yī)院的真實內鏡成像數(shù)據來檢測上消化道腫瘤。
雷鋒網了解到，團隊的這款AI診斷平臺名叫GRAIDS，經臨床實踐數(shù)據驗證，對上消化道腫瘤的診斷敏感性高達90%以上，優(yōu)于非專家級別內鏡醫(yī)師。
2019年10月，相關研究成果《人工智能實時輔助內鏡早期診斷上消化道腫瘤：一項多中心、病例對照、診斷性研究》正式在線發(fā)表于全球頂尖學術期刊《柳葉刀·腫瘤學》上。
這項多中心、病例對照、診斷性研究在中國六家醫(yī)院進行，回顧性地從國立中山大學腫瘤中心（廣州）的影像數(shù)據庫中獲得內鏡圖像，用于GRAIDS的開發(fā)和驗證。此外，團隊還開發(fā)了一個CAD系統(tǒng)，實時識別上消化道癌性病變，用于常規(guī)內鏡檢查。安裝CAD系統(tǒng)的計算機直接連接到內窺鏡裝置上，從而允許在內窺鏡檢查期間提供全自動輔助診斷。
從2018年7月21日起，GRAIDS在線發(fā)布，并在sysucc（中山大學腫瘤防治中心）的內窺鏡實踐中得到了應用。
以下為論文詳細內容，由雷鋒網AI掘金志學術組編譯和編輯。關注AI掘金志公眾號，在對話框回復關鍵詞“中山大學”，即可獲取原文PDF。
這項多中心、病例對照、診斷性研究在中國的6家不同級別的醫(yī)院（中山大學腫瘤防治中心、粵北人民醫(yī)院、梧州紅十字醫(yī)院、江西腫瘤醫(yī)院、普寧人民醫(yī)院、揭陽人民醫(yī)院）進行。從所有參與醫(yī)院檢索到18歲或18歲以上未進行過內鏡檢查、可持續(xù)參加研究患者的圖像。所有經組織學證實為惡性腫瘤的上消化道腫瘤患者（包括食管癌和胃癌）均符合本研究的要求。只有帶有標準白光的圖像才被認為是合格的。
我們將中山大學腫瘤中心的圖像隨機（8:1:1）分配到graids開發(fā)的訓練和內部驗證數(shù)據集，內部驗證數(shù)據集用來評估GRAIDS性能。采用中山大學腫瘤中心（國立醫(yī)院）的內部和前瞻性驗證集和5家基層醫(yī)院的額外補充驗證集對其診斷性能進行評估。
GRAIDS的診斷能力也與具有三個不同專業(yè)級別的內窺鏡醫(yī)師進行了比較：專家醫(yī)師、主管醫(yī)師和實習醫(yī)師。GRAIDS和內窺鏡對癌性病變的診斷準確度、敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值，采用 Clopper-Pearson方法計算95% CIs。
我們用來自84424人的1036496張內鏡圖像進行GRAIDS的訓練和驗證。
上消化道腫瘤的診斷準確率在內部驗證集中為0.955（95%ci 0.952-0.957），在前瞻性驗證集中為0.927（0.925-0.929），在5個外部驗證集中為0.915（0.913-0.917）到0.977（0.977-0.978）。GRAIDS的診斷敏感度與內窺鏡檢查專家相似，與內窺鏡普通醫(yī)師和實習醫(yī)生相比，graids具有更高的敏感性。
GRAIDS的陽性預測值為0.814（95%ci 0.788-0.838），內窺鏡專家為0.932（0.913-0.948），內窺鏡普通醫(yī)師為0.974（0.960-0.984），實習內窺鏡師為0.824（0.795-0.850）。GRAIDS陰性預測值為0.978（95%ci 0.971-0.984），內窺鏡專家陰性預測值為0.980（0.974-0.985），內窺鏡普通醫(yī)師陰性預測值為0.951（0.942-0.959），內窺鏡實習醫(yī)生陰性預測值為0.904（0.893-0.916）
所有圖像均以高分辨率拍攝，但使用不同的內窺鏡和視頻系統(tǒng)。所有上消化道內鏡圖像均以jpeg格式存儲在6家醫(yī)院的影像數(shù)據庫中。只有帶有標準白光的圖像才被認為是合格的。不包括染色圖像、窄帶圖像、因停頓、模糊、散焦、粘液和空氣吹掃不良而產生的低質量圖像以及非內窺鏡圖像。
來自Sysucc的8位經驗豐富的內窺鏡醫(yī)師對所有圖像的質量進行了評估，每人至少有5年的經驗，并進行了3000多次檢查。所有上消化道腫瘤病灶均由同一組內鏡醫(yī)師手工標記。他們仔細地標記每個癌灶的邊界。那些在解剖位置上與病理報告不符的內鏡圖像被丟棄。
我們將來自6家醫(yī)院的相同數(shù)量的圖像分配給4組經驗豐富的內窺鏡醫(yī)師（每組2名內窺鏡醫(yī)師）進行質量控制、標記和勾畫。同一組的兩位內窺鏡醫(yī)師在標記和勾畫方面進行了合作。勾畫過程中，一名內窺鏡醫(yī)師在另一名內窺鏡醫(yī)師的監(jiān)督下進行勾畫。只有當來自同一組的兩位內窺鏡醫(yī)師達成共識時，圖像選擇、標記和勾畫才最終確定。
GRAIDS算法開發(fā)
將來自sysucc的圖像（8:1:1）隨機分配給用于GRAIDS開發(fā)的訓練和內部驗證數(shù)據集，以及用于GRAIDS性能評估的內部驗證數(shù)據集。GRAIDS的算法基于DeepLab’s V3+ 的概念，并包含一個編碼器和解碼器模塊。模型有一個輸入和兩個輸出，模型輸入上消化道內鏡圖像。
第一個輸出是一個標準的兩分類任務，用于確定輸入圖片是否包含腫瘤。第二個輸出實現(xiàn)了一個分割任務，該任務標出輸入圖像的腫瘤區(qū)域。采用四個內窺鏡組（每個組由兩個內窺鏡醫(yī)師組成）的標記和勾畫數(shù)據作為訓練樣本的金標準。學習曲線用來表示圖像分類效果，交叉聯(lián)合（IOU）代表模型的圖像分割性能。
GRAIDS算法驗證
我們首先使用內部驗證數(shù)據集和來自sysucc的前瞻性驗證數(shù)據集驗證GRAIDS在識別患者上消化道腫瘤方面的性能。然后我們使用來自五家參與醫(yī)院的外部驗證數(shù)據集評估GRAIDS的穩(wěn)健性，每一家醫(yī)院都有少量的上消化道癌癥患者。
為了進一步的性能評估，我們從前瞻性驗證集中隨機選擇了組織學確診的上消化道腫瘤患者的圖像子集。三位不同專業(yè)程度的內窺鏡醫(yī)師（專家、主管和實習醫(yī)師）被要求獨立完成相同的測試圖像檢測，并將其結果與GRAIDS的結果進行比較，患者的人群信息和最終組織病理學結果對他們不可見。
這三位內窺鏡醫(yī)師都沒有參與圖像的選擇和標記，在內窺鏡檢查人員進行評估之前，這些圖像也被打亂和去除標記。內窺鏡專家是一位在內窺鏡檢查方面有10多年經驗的教授。內窺鏡普通醫(yī)師是一名主治醫(yī)生，具有5年以上的經驗，完成了臨床和特定的內窺鏡培訓。內窺鏡實習醫(yī)師是一名有兩年內窺鏡經驗的住院醫(yī)師。
統(tǒng)計學分析
采用 Clopper-Pearson方法計算95% CIs，評價graids對癌性病變鑒別診斷的準確性、敏感性、特異性、陽性預測值（ppv）和陰性預測值（npv）。我們使用ROC曲線來顯示深度學習算法在鑒別上消化道癌癥患者與正常人的診斷能力。通過改變預測概率閾值，繪制真陽性病例比例（敏感性）與假陽性病例比例（1-特異性）的ROC曲線。ROC曲線下面積越大，診斷效果越好。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側，顯著性水平為0.05。用3.5.1版r軟件進行統(tǒng)計分析。
結果
2009年1月12日至2017年9月30日期間，從Sysucc的上消化道內窺鏡成像數(shù)據庫獲得了來自20352名參與者的314 726張圖像（圖1）。因病理診斷不明確，病理報告不清，排除1587例（7.8%）。在質量控制評估后，178282張圖像中有21075張（11.8%）被丟棄，因為它們是質量差的非內窺鏡圖像，或者在解剖位置上與病理報告不一致。對于癌癥患者，僅包括癌癥病變的圖像（n=39462）被納入研究。對于沒有癌癥的參與者，117745張圖片被用作對照組（圖1）。對于前瞻性驗證數(shù)據集，在2018年7月21日至2018年11月20日期間，在Sysucc前瞻性收集并標記4317張癌癥圖像和62433張對照圖像。
在其他五個參與醫(yī)院，在2018年7月21日和2018年11月20日之間，從粵北人民醫(yī)院獲得了2439張癌癥和73015張對照圖像，從梧州紅十字醫(yī)院獲得5244張癌癥和197588張對照圖像，從江西腫瘤醫(yī)院獲得9712張癌癥和112185張對照圖像，從普寧市人民醫(yī)院獲得7095張癌癥和286095張對照圖像，從揭陽市人民醫(yī)院獲得4173張癌癥和114993張對照圖像。
總體而言，來自84424個人的1036496張內窺鏡圖像被用來開發(fā)和測試GRAIDS。
上消化道腫瘤的患病率在訓練組為50.2%（15040名患者中7557名），在內部驗證組為51.0%（1839名患者中938名），在內部驗證組為50.8%（1886名患者中959名），在前瞻性驗證組為32.0%（1794名患者中574名）。江西腫瘤醫(yī)院外部驗證組9.2%（8634例中794例），粵北人民醫(yī)院9.5%（4109患者中390例 ），梧州紅十字醫(yī)院4.8%（17239患者中830例），普寧市人民醫(yī)院3.8%（26143患者中993例），揭陽市人民醫(yī)院7.2%（7686名患者中有552名）（表1）。上消化道腫瘤的詳細分期信息僅在前瞻性驗證集可見。
在176個epochs（整個訓練集的迭代）之后，由于兩個任務的準確性和交叉熵損失以及第二個任務中IOU都沒有進一步的提高，訓練過程結束。GRAIDS對上消化道癌病變的預測區(qū)域與內窺鏡醫(yī)師的標記區(qū)域有高度一致性。在內部驗證集中，IOU中位數(shù)為0.737（IQR 0.579–0.848）。
GRAIDS在7個全部驗證集中都準確地識別了上消化道腫瘤患者（表2）。在內部sysucc驗證數(shù)據集中診斷準確度為0.955（95%ci 0.952-0.957），在前瞻性sysucc驗證數(shù)據集中0.927（0.925-0.929，）。外部驗證集中準確率分別為：江西腫瘤醫(yī)院0.915（95% CI 0.913-0.917），粵北人民醫(yī)院0.949（0.947-0.951）,梧州市紅十字會醫(yī)院0.977（0.977-0.978），普寧市人民醫(yī)院0.970（0.969-0.971），揭陽市人民醫(yī)院0.947（0.946-0.948）。在各驗證集中graids的敏感性、特異性和npv均高于0.90。ppv的變化范圍為從粵北人民醫(yī)院的0.384（95%ci 0.372-0.396）到sysucc的0.889（0.878-0.899）（表2），但在所有驗證數(shù)據集中，假陽性的比例不到10%。在Sysucc的內部驗證隊列和前瞻性隊列中，最常見的假陽性原因是正常的解剖結構（賁門、幽門和角落）以及蠕動期間胃壁的抬高。
同樣，在五個外部驗證數(shù)據集中AUC值也較高（范圍從0.966 [0.965–0.967]到0.990 [0.990–0.991]；圖2）。
Graids和內窺鏡醫(yī)師從前瞻性驗證集中區(qū)分4532張圖像子集（1102張[24.3%]癌癥圖像和3430張[75.7%]對照圖像）的測試結果如表3所示。GRAIDS對上消化道腫瘤的診斷準確率為0.928（95%ci 0.919-0.937）。內窺鏡檢查中，專家級內窺鏡檢查的準確度在0.967（95%ci 0.961-0.973；p<0.0001）顯著高于graids，而內窺鏡普通醫(yī)師的準確度為0.956（0.949-0.963；p<0.0001），內窺鏡實習醫(yī)師的準確度為0.886（0.875-0.897；p<0.0001）。三類不同級別醫(yī)師和GRAIDS的特異性均大于0.90。
相比之下，不同級別內窺鏡醫(yī)師的靈敏度差異很大，GRAIDS的靈敏度與內窺鏡專家相似（0.942 [95%ci 0.924-0.957]vs 0.945 [0.927-0.959]；p=0.692），明顯高于內窺鏡普通醫(yī)師的靈敏度（0.858 [0.832-0.880]；p<0.0001）和實習醫(yī)師（0.722 [0.691-0.752]；p<0.0001）。
GRAIDS的ppv為0.814（95%ci 0.788-0.838），顯著低于內鏡專家(0.932 [0.913–0.948]; p<0．0001) 以及內鏡普通醫(yī)師(0.974 [0.960–0.984]; p<0．0001)。但與實習內窺鏡醫(yī)師相似（0.824 [0.795–0.850]；p=0.580）。與GRAIDS聯(lián)合應用時，專家、普通和實習內鏡醫(yī)師的ppvs均顯著下降（0.793 [95%ci 0.768-0.818]、0.812 [0.786-0.835]、0.747 [0.720-0.772]，所有p<0.0001）。NPV均較高，分別為：GRAIDS 0.978 [95%ci 0.971-0.984]），內窺鏡專家0.980 [0.974-0.985]， 內窺鏡普通醫(yī)師0.951 [0.942-0.959]，內窺鏡實習醫(yī)師0.904 [0.893-0.916]）及其組合（表3）。
然而，GRAIDS能夠識別大多數(shù)被內窺鏡醫(yī)師錯誤分類的癌癥圖像（內窺鏡專家醫(yī)師61張中43張[70.5%]、內窺鏡普通醫(yī)師157張中133張[84.7%]、內窺鏡實習醫(yī)師306張中266張[86.9%]；圖3）。當與GRAIDS結合使用時，專家的靈敏度明顯在數(shù)值上有所提高（0.984 [95% ci 0.973–0.991]，p<0.0001）。內窺鏡普通醫(yī)師和內窺鏡實習醫(yī)師的敏感度明顯提高，升至與專家相似的水平（內窺鏡普通醫(yī)師0.978 [0.966-0.987]，P<0.0001；內窺鏡實習醫(yī)師0.964 [0.949-0.975]，P<0.0001）。
我們開發(fā)的GRAIDS算法能夠每秒分析多達118幅圖像（每張圖像8毫秒），并在進行實時視頻分析時每秒處理至少25幅圖像，延遲小于40毫秒。
此外，我們開發(fā)了一個計算機輔助檢測（CAD）系統(tǒng)，試圖實時識別上消化道癌性病變，用于常規(guī)內鏡檢查。安裝CAD系統(tǒng)的計算機直接連接到內窺鏡裝置上，從而允許在內窺鏡檢查期間提供全自動診斷協(xié)助。
圖S5B和視頻1-4展示了在內鏡檢查期間實時識別癌變的CAD系統(tǒng)示例。如圖所示，當GRAIDS識別出一個惡性病變時，CAD系統(tǒng)會分割病變的邊界，如藍色所示，并在屏幕右上角警告內窺鏡醫(yī)師有可能出現(xiàn)惡性病變。當病變從屏幕上消失時，分割和警告信號同時停止。
我們?yōu)樾枰舷纼雀Q鏡檢查的患者構建了一個基于云的多機構人工智能平臺。該平臺提供了兩個關鍵的臨床應用：第一，在內鏡手術過程中實時檢測上消化道腫瘤，以幫助加速圖像檢測，并幫助提高惡性病變識別的準確性。第二，存儲靜態(tài)圖像，以便在檢查后對可疑病例進行重新評估，從而有助于降低誤診和漏診的惡性腫瘤的風險。
此外，我們還提供了一個網站，免費訪問GRAIDS。臨床醫(yī)生和患者可以上傳內窺鏡圖像，GRAIDS進行二次審查。網站上還提供了一個開放存取的內窺鏡圖像數(shù)據庫，這將是內窺鏡醫(yī)師進行培訓以及內窺鏡-人工智能輔助醫(yī)學成像領域研究人員的有用資源。
在這項研究中，我們使用一個深度學習語義分割模型來構建一個基于人工智能的上消化道腫瘤診斷系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過來自84424個人的1036496張內鏡圖像進行訓練和驗證。六家醫(yī)院中有不同數(shù)量的上消化道腫瘤患者接受內鏡診斷。Graids在歷史存儲圖像和前瞻性圖像檢測上消化道腫瘤過程中均具有較高的的準確性、敏感性和特異性。
上消化道腫瘤的內鏡診斷是主觀性的，很大程度上依賴于醫(yī)生的技能和經驗。窄帶成像、共焦激光內窺鏡檢查和藍色激光成像在鑒別癌性和非癌性病變之間具有潛力，但是由于光學圖像判讀所需的大量培訓和專業(yè)知識，其臨床應用受到了限制。
與此相反，GRAIDS不需要額外的培訓，而且可以提高內窺鏡非專家級別醫(yī)師的能力（普通醫(yī)師從0.858到0.978,實習生從0.722到0.964），使其提高到接近專家水平（0.967）。因此，對于中國或資源有限的發(fā)展中國家，在城鄉(xiāng)醫(yī)療資源分布不平衡的情況下，GRAIDS可以幫助彌補國家級醫(yī)院和初級保健醫(yī)院之間的癌癥診斷水平的差距。
GRAIDS的ppv低于專家和普通內窺鏡醫(yī)師，GRAIDS與三種不同級別的內窺鏡醫(yī)師結合可以降低ppv。在當前的實時內鏡檢查中，GRAIDS將檢測沒有由內鏡專家醫(yī)師勾畫輪廓的可疑癌癥病變，這可能會進一步增加假陽性的風險。然而，GRAIDS假陽性的主要原因是幽門、胃角、粘液等正常結構或成分，以及蠕動時胃壁的抬高的誤診。由于這些正常的結構或改變很容易被內窺鏡檢查者識別，因此在實踐中可以避免誤診。
因此，我們推測在實時內窺鏡檢查中，內窺鏡醫(yī)師使用GRAIDS進行檢查時，假陽性病例的比例將低于計算值。此外，因GRAIDS的敏感度高，可以降低漏診癌癥病變的風險，從而可以早期診斷癌癥，并且它還可以降低治療上消化道癌癥的高支出。
現(xiàn)有的上消化道內鏡研究由于回顧性、小樣本量、單病種調查和同等級醫(yī)院的單一機構研究等缺點而停滯不前。通過比較，GRAID是一個使用百萬以上的圖像隊列進行開發(fā)和驗證的，數(shù)據來自不同級別醫(yī)院，在六個回顧性驗證集中顯示了檢測上消化道腫瘤的高準確性（0.915–0.977）。這有力地表明了該系統(tǒng)在真實場景下的通用性。此外，小于40毫秒的成像延遲也使得它比現(xiàn)有的模型在圖像檢測方面更為有效（每秒118圖像vs 41×425和每秒48×926圖像）。
基于GRAIDS檢測上消化道腫瘤的準確性和有效性，我們構建了一個基于云的多機構人工智能平臺，在內鏡手術和術后成像檢測中提供快速準確的實時幫助。
我們還建立了一個用戶友好型網站，為患者和臨床醫(yī)生提供免費的遠程醫(yī)療幫助，以加速內窺鏡圖像的檢測。截至2017年7月19日，中國南方腫瘤聯(lián)盟（ccsca）成立，旨在消除國家級醫(yī)院與基層醫(yī)院在腫瘤管理方面的差距。
目前，GRAIDS正在sysucc及其篩查中心的內鏡臨床工作流程中常規(guī)使用，并進行實時評估，ccsca的其他合作醫(yī)院很快將實施GRAIDS，為人工智能輔助上消化道腫瘤篩查和診斷提供免費通道。
盡管取得了這些顯著的成果，GRAIDS還有一些局限性值得強調。
首先，這項研究只使用白光圖像，因為這類圖像用于常規(guī)檢查和資源有限的地區(qū)。
其次，對訓練集和外部驗證集進行回顧性標注，這可能會導致一定程度的選擇偏差，但前瞻性驗證集表明，這種限制可能并不突出。
第三，我們沒有使用特定的方法來處理來自同一視頻序列的不同位置的圖像，這可能會產生一些偏差。盡管如此，GRAIDS在參與醫(yī)院中顯示出令人滿意的準確性，從而證明了該系統(tǒng)的普遍適用性。
第四，訓練集和驗證集中只采用高質量內窺鏡圖像來研究GRAIDS的診斷效果。
第五，在臨床應用中，GRAIDS通過一個大型中國隊列進行訓練和驗證，但在其他人群中的療效尚待調查。
總之，我們開發(fā)了一個基于人工智能的系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用了來自不同層次醫(yī)院的多種內鏡圖像，能夠對上消化道癌癥進行高準確度的診斷，其靈敏度接近內鏡專家醫(yī)師，優(yōu)于內鏡普通醫(yī)師。GRAIDS可以輔助內鏡非專家醫(yī)師，將其診斷準確度提高到與專家接近的水平。此外，GRAIDS可以改進上消化道腫瘤診斷與篩查的有效性。雷鋒網
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