“在自身免疫性疾病領(lǐng)域，仍有大量未被滿足的臨床需求，AI技術(shù)有望幫助我們突破雙靶點(diǎn)藥物研發(fā)的瓶頸?！?/strong>

在雷峰網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》的對(duì)話中，索智生物創(chuàng)始人許大強(qiáng)介紹，自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，不同的病因互為因果，治療中往往“按下葫蘆起了瓢”。

目前市場(chǎng)上自免疾病治療藥物，不論是小分子還是大分子藥物，幾乎都是不同類型的炎癥抑制劑，只能解決疾病的炎癥這一個(gè)方面的問(wèn)題。

而自免疾病的另外一個(gè)標(biāo)志性問(wèn)題——組織破壞，如今還沒(méi)有任何治療藥物，直到AI技術(shù)的出現(xiàn)為相關(guān)研究帶來(lái)的新的曙光。

盡管雙靶點(diǎn)抗體藥物研發(fā)已經(jīng)非常成熟，但長(zhǎng)期以來(lái)一直難以取得突破。

借助AI技術(shù)，許大強(qiáng)嘗試通過(guò)雙靶點(diǎn)小分子藥物來(lái)同時(shí)解決自免疾病的炎癥和組織破壞兩個(gè)問(wèn)題，以彌補(bǔ)自免疾病治療的這一短板。

相比行業(yè)內(nèi)眾多走上創(chuàng)業(yè)之路的科學(xué)家，許大強(qiáng)的工作經(jīng)歷明顯更為豐富。

許大強(qiáng)博士本科畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)專業(yè)，在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校獲得化學(xué)博士學(xué)位后，進(jìn)入Scripps研究所內(nèi)的兩屆諾獎(jiǎng)得主Barry Sharpless實(shí)驗(yàn)室做博士后研究。

在美國(guó)諾華集團(tuán)工作期間，又獲得沃頓商學(xué)院EMBA學(xué)位。

自1993年起，許大強(qiáng)在國(guó)際藥企巨頭諾華集團(tuán)工作二十余年，作為“領(lǐng)袖人才培養(yǎng)計(jì)劃”成員，先后從事過(guò)藥物開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品商業(yè)化、市場(chǎng)銷售以及品牌管理等不同環(huán)節(jié)的工作，對(duì)新藥研發(fā)全流程有了全面的了解。

2018年，許大強(qiáng)回國(guó)籌備創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目時(shí)，結(jié)識(shí)了維亞生物董事長(zhǎng)毛晨博士。在毛晨的邀請(qǐng)下，許大強(qiáng)加入維亞生物，幫助公司建立起了系統(tǒng)化的投資業(yè)務(wù)。

在維亞生物工作的2年多里，許大強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)過(guò)近五十家企業(yè)的投資，其中不乏AI制藥公司。

“我在新藥研發(fā)行業(yè)工作了二十多年，很少見(jiàn)有這樣一個(gè)技術(shù)，技術(shù)的發(fā)展和迭代異常迅速，盡管底層技術(shù)并不屬于生物醫(yī)藥行業(yè)，但卻是非常契合生物醫(yī)藥的各種應(yīng)用場(chǎng)景?！?/p>

許大強(qiáng)意識(shí)到，AI技術(shù)有著很大的發(fā)展?jié)摿?，將為新藥研發(fā)帶來(lái)無(wú)限的可能性。2021年，許大強(qiáng)正式創(chuàng)辦AI制藥公司索智生物，獲得維亞生物與百圖生科的投資與支持。

借助公司自主開(kāi)發(fā)的新藥物研發(fā)技術(shù)平臺(tái)AIxMTD?，索智生物旗下炎癥性腸病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡兩條研發(fā)管線已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究。

以下為《醫(yī)健AI掘金志》與許大強(qiáng)的對(duì)話內(nèi)容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變?cè)獾木庉嬇c整理。

《醫(yī)健AI掘金志》：您曾在諾華制藥工作過(guò)很多年，期間從事過(guò)研發(fā)、商業(yè)、銷售、品牌等不同環(huán)節(jié)的工作。作為一名化學(xué)專業(yè)出身的科研工作者，當(dāng)時(shí)為什么會(huì)選擇離開(kāi)研發(fā)崗位，去參與其他領(lǐng)域的工作？這些經(jīng)歷為您后來(lái)創(chuàng)業(yè)提供了哪些經(jīng)驗(yàn)？

許大強(qiáng)：我博士畢業(yè)于美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分?；瘜W(xué)專業(yè)，在諾華集團(tuán)就職期間，最初從事的是藥物開(kāi)發(fā)相關(guān)工作。

后來(lái)轉(zhuǎn)向其他崗位，一方面是我個(gè)人興趣所在，另一方面，則是公司的“領(lǐng)袖人才培養(yǎng)計(jì)劃”為我提供了機(jī)會(huì)。

作為公司“領(lǐng)袖人才培養(yǎng)計(jì)劃”中的一員，我獲得了前往沃頓商學(xué)院攻讀EMBA的機(jī)會(huì)。從沃頓商學(xué)院畢業(yè)后，我開(kāi)始擔(dān)任諾華集團(tuán)北美地區(qū)CEO的助理職位，這為我打開(kāi)一個(gè)全新的視角。

在這之前，我做研發(fā)工作已經(jīng)做得很順手了，那時(shí)從沒(méi)想過(guò)要離開(kāi)研發(fā)崗位，但是我發(fā)現(xiàn)，做研發(fā)只能發(fā)現(xiàn)和解決眼前的技術(shù)問(wèn)題，而解決的這個(gè)問(wèn)題將為產(chǎn)品帶來(lái)怎樣的價(jià)值，我卻幾乎從未注意過(guò)。

CEO助理這個(gè)崗位讓我能夠從一個(gè)更高的層次和更廣的視野來(lái)觀察一家跨國(guó)藥企的全局運(yùn)作，使我對(duì)藥物的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、銷售等環(huán)節(jié)有了全面的深入的了解。

直到這時(shí)我才意識(shí)到，應(yīng)該對(duì)市場(chǎng)進(jìn)行更加深入的了解，要知道新藥研發(fā)的價(jià)值如何實(shí)現(xiàn)。

在后來(lái)的幾年中，我先后從事了銷售、品牌管理等崗位的工作，這些經(jīng)歷對(duì)我如今的發(fā)展也非常有意義。舉例講，以前做研發(fā)工作時(shí)，我只關(guān)注管線產(chǎn)品研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，并不會(huì)注意市場(chǎng)上有哪些競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，藥物的銷售價(jià)格，如何推銷產(chǎn)品等等。

工作經(jīng)歷豐富了之后，思考問(wèn)題的角度也發(fā)生了變化，一個(gè)新藥研發(fā)更在立項(xiàng)之前就要將產(chǎn)品的臨床價(jià)值、市場(chǎng)價(jià)值和價(jià)值鏈思考清楚，而不是執(zhí)著于追求First in Class 或者Best in Class。

其實(shí)，在市場(chǎng)部我們有一句常常提起的話，“ you can always be the‘First in Class’， but you have to find the ‘class’”（“只要找準(zhǔn)了市場(chǎng)，任何產(chǎn)品都可以是這個(gè)市場(chǎng)的第一“）。

正是那些工作經(jīng)歷為我提供的思路和經(jīng)驗(yàn)，讓我能夠以更加全局化的視角去觀察新藥研發(fā)這個(gè)行業(yè)。

《醫(yī)健AI掘金志》：您從什么時(shí)候開(kāi)始轉(zhuǎn)向AI輔助藥物設(shè)計(jì)研究，并決定創(chuàng)辦索智生物？

許大強(qiáng)：我對(duì)藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)都逐漸熟悉以后，就萌生了回國(guó)創(chuàng)業(yè)的想法，2018年，我回到國(guó)內(nèi)開(kāi)始為創(chuàng)業(yè)做準(zhǔn)備。

最初我的創(chuàng)業(yè)計(jì)劃是，引進(jìn)國(guó)外的一系列產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，于是聯(lián)系了兩位我在美國(guó)工作時(shí)的同事，想要將他們公司研發(fā)的產(chǎn)品引進(jìn)到國(guó)內(nèi)，在尋找投資的過(guò)程中結(jié)識(shí)了維亞生物的毛晨博士。

毛晨博士當(dāng)時(shí)正在籌備建立維亞生物的投資業(yè)務(wù)，就邀請(qǐng)我加入維亞生物，幫維亞把投資業(yè)務(wù)建立起來(lái)。而同時(shí)他也非常尊重我的創(chuàng)業(yè)意愿，表示將來(lái)如果我想創(chuàng)業(yè)，維亞生物都會(huì)為我提供支持。

當(dāng)時(shí)我剛回國(guó)不久，對(duì)國(guó)內(nèi)的行業(yè)環(huán)境不是特別熟悉，貿(mào)然創(chuàng)業(yè)也許會(huì)遇到很多坎坷，進(jìn)入維亞生物，并能夠參與中國(guó)乃至全球的創(chuàng)新藥企的早期投資，確實(shí)是一個(gè)很好的了解創(chuàng)業(yè)公司和資本市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。

我加入維亞生物后，幫助公司建立起了投資業(yè)務(wù)--VBI（維亞生物創(chuàng)新中心），包括專家?guī)?、團(tuán)隊(duì)建設(shè)、項(xiàng)目開(kāi)源、投資系統(tǒng)流程和投后管理，使維亞有了一個(gè)系統(tǒng)化、專業(yè)化、規(guī)?；顿Y業(yè)務(wù)。

2019年到2021年，我在維亞生物的兩年半里，一共領(lǐng)導(dǎo)過(guò)近五十家企業(yè)的投資，其中也不乏一些海內(nèi)外的AI制藥公司。

我在新藥研發(fā)行業(yè)工作了二十多年，很少見(jiàn)有這樣一個(gè)發(fā)展迭代異?？焖俚募夹g(shù)，盡管底層技術(shù)并不屬于生物醫(yī)藥行業(yè)，但非常適配新藥研發(fā)各個(gè)環(huán)節(jié)中的應(yīng)用。我預(yù)感到這項(xiàng)技術(shù)將會(huì)有很大的發(fā)展?jié)摿?，于是借此契機(jī)創(chuàng)辦了索智生物。

《醫(yī)健AI掘金志》：索智生物為什么選擇了做自身免疫性疾病的藥物研發(fā)？有哪些研發(fā)方向？

許大強(qiáng)：現(xiàn)在的生物醫(yī)藥初創(chuàng)公司中，絕大多數(shù)都在研發(fā)抗癌藥物，由于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的靶點(diǎn)非常少，幾乎每一個(gè)靶點(diǎn)都有很多公司在做了，競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。

相比之下，自身免疫性疾病這一領(lǐng)域雖然近年來(lái)關(guān)注的人也越來(lái)越多，但還算得上是一片藍(lán)海。從全球市場(chǎng)來(lái)看，自身免疫性疾病治療是僅次于癌癥治療的市場(chǎng)，預(yù)計(jì)2030年市場(chǎng)規(guī)模超1638億美元，有非常大的發(fā)展空間。

拋開(kāi)市場(chǎng)因素，自身免疫疾病治療領(lǐng)域創(chuàng)新空間非常大，AI技術(shù)在這個(gè)領(lǐng)域也大有可為。

首先，自身免疫性疾病的患者開(kāi)始就診時(shí)，通常自身機(jī)體已經(jīng)受到了明顯的破壞，這時(shí)僅僅抑制炎癥是不夠的，而是需要幫助患者加速修復(fù)被破壞的組織。

當(dāng)前市面上的各類藥物，不論大分子還是小分子，都只能起到消炎的作用，沒(méi)有一款藥物真正能夠幫助病人修復(fù)被免疫系統(tǒng)破壞的身體組織，我們希望研發(fā)出能夠?qū)崿F(xiàn)組織修復(fù)的新藥物。

第二，自身免疫性疾病具有高度異質(zhì)性，在不同的患者亞群中具有很大的變異性。

根據(jù)發(fā)病部位、發(fā)病機(jī)理的不同，自免疾病可以分為上百種不同的類型，但其中只有十幾種疾病有針對(duì)性的藥物治療措施，其余的絕大部分疾病目前還沒(méi)有系統(tǒng)的臨床研究及藥物研發(fā)，這個(gè)領(lǐng)域有太多未被滿足的臨床需求。

第三，由于自身免疫性疾病的特殊性，具有相同發(fā)病機(jī)制的病人，在疾病癥狀表現(xiàn)上往往不同。

例如，由TNF-α基因過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致的自身免疫性疾病，部分病人體現(xiàn)的癥狀是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，部分病人則是炎癥性腸病，還有一些可能是牛皮癬。

當(dāng)前治療自身免疫性疾病的藥物，都是系統(tǒng)性的消炎，導(dǎo)致病人免疫下調(diào)的同時(shí)也增加了感染、癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

這就是我們目前布局產(chǎn)品創(chuàng)新的三個(gè)重點(diǎn)方向：實(shí)現(xiàn)同時(shí)抗炎與組織修復(fù)兩大效果；為沒(méi)有針對(duì)性治療的自免疾病開(kāi)發(fā)新藥；尋找具有組織選擇性的藥物，既能解決局部自身免疫問(wèn)題而又不破壞系統(tǒng)免疫平衡。

《醫(yī)健AI掘金志》：公司目前的幾個(gè)產(chǎn)品管線分別針對(duì)哪些疾病？研發(fā)進(jìn)度如何？

許大強(qiáng)：我們目前一共有六個(gè)研發(fā)管線，其中兩個(gè)在做臨床前研究，分別是炎癥性腸病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

目前的藥物研發(fā)主要圍繞系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎、非酒精性脂肪肝幾類自身免疫性疾病。

《醫(yī)健AI掘金志》：公司的商業(yè)模式是怎樣的？未來(lái)會(huì)自己做臨床試驗(yàn)還是考慮license-out？

許大強(qiáng)：我們是一家新藥研發(fā)公司，目前的階段我們關(guān)注早期的新藥研發(fā)，在能夠保證最大化每個(gè)產(chǎn)品價(jià)值的前提下，我們可以考慮對(duì)外授權(quán)，或者與外部合作伙伴來(lái)共同開(kāi)發(fā)。

《醫(yī)健AI掘金志》：在針對(duì)自身免疫性疾病的藥物研發(fā)中，相比傳統(tǒng)的研發(fā)手段，AI制藥有什么優(yōu)勢(shì)？

許大強(qiáng)：我們是一家新藥研發(fā)公司，AI計(jì)算技術(shù)是我們研發(fā)的重要手段，所有的AI技術(shù)開(kāi)發(fā)都要圍繞項(xiàng)目研發(fā)需求去展開(kāi)，從而達(dá)到提升研發(fā)效率，或是實(shí)現(xiàn)人工很難或不能完成的一些復(fù)雜任務(wù)。

公司目前的重點(diǎn)布局是，通過(guò)雙靶點(diǎn)協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)自身免疫疾病的快速、持久治療。

藥物和靶點(diǎn)的關(guān)系就像是鑰匙和鎖，一個(gè)分子作用于兩個(gè)靶點(diǎn)，相當(dāng)于使用一把鑰匙開(kāi)兩把不同的鎖。

我們熟悉的作用于單一靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)，只需要弄清楚鎖芯——靶點(diǎn)口袋的結(jié)構(gòu)，藥化學(xué)家就能調(diào)試出一把合適的鑰匙。

但設(shè)計(jì)一款作用在兩個(gè)靶點(diǎn)上的小分子藥物，藥化學(xué)家就很難完成。所以迄今為止，還沒(méi)有針對(duì)雙靶點(diǎn)的小分子藥物是通過(guò)藥化設(shè)計(jì)出來(lái)的，只有一些單靶點(diǎn)小分子藥物在研發(fā)完成上市后，才意外發(fā)現(xiàn)是通過(guò)作用在不同的靶點(diǎn)上產(chǎn)生了療效。

AI技術(shù)的發(fā)展則為小分子雙靶點(diǎn)藥物的研發(fā)提供了新的方向。

我們?cè)O(shè)計(jì)分子時(shí)，只要使其滿足一系列條件，即可對(duì)相應(yīng)的靶點(diǎn)產(chǎn)生活性；雙靶點(diǎn)小分子的藥物設(shè)計(jì)，對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)說(shuō)只是再多加一組限制條件而已。

所以，我們決定利用AI技術(shù)進(jìn)行小分子雙靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)，打造了新藥研發(fā)平臺(tái)AIxMTD?。

AIxMTD?是具有通用價(jià)值的平臺(tái)，可以賦能任何雙靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)，分為靶點(diǎn)組合的協(xié)同性評(píng)估、雙靶點(diǎn)小分子的篩選和生成兩個(gè)環(huán)節(jié)。

《醫(yī)健AI掘金志》：索智生物與高校的聯(lián)系很密切，與清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、華東理工大學(xué)唐赟教授團(tuán)隊(duì)都有合作，高校團(tuán)隊(duì)的參與為公司的AI制藥工作提供了哪些助力？

許大強(qiáng)：作為初創(chuàng)公司，內(nèi)部資源畢竟有限，所以，我們通過(guò)開(kāi)放合作的模式，以不同形式與學(xué)界專家們進(jìn)行合作。

唐赟教授為我們公司技術(shù)平臺(tái)的搭建提供了指導(dǎo)，清華免疫學(xué)研究所則是幫助我們從立項(xiàng)的角度進(jìn)行分析，包括靶點(diǎn)的選擇，臨床應(yīng)用場(chǎng)景分析等等。

《醫(yī)健AI掘金志》：公司的投資方維亞生物與百圖生科，都是在藥物研發(fā)領(lǐng)域有一定技術(shù)積累的企業(yè)，為公司哪些技術(shù)方面的支持？

許大強(qiáng)：我們和百圖生科簽署了戰(zhàn)略合作協(xié)議，利用百圖生科的免疫圖譜進(jìn)行新的靶點(diǎn)和生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，并用于進(jìn)一步的新藥研發(fā)。

我們和維亞生物的合作交流也很密切，在化學(xué)合成和工藝開(kāi)發(fā)等方面都有深度合作。

《醫(yī)健AI掘金志》：今年5月，公司宣布將與百圖生科聯(lián)合開(kāi)展炎癥性腸?。↖BD）領(lǐng)域的協(xié)同雙靶點(diǎn)挖掘合作研究，兩家公司在研究中分別承擔(dān)哪些工作？

許大強(qiáng)：正如前面所說(shuō)，細(xì)胞內(nèi)部的靶點(diǎn)數(shù)量非常多，尋找合適的雙靶點(diǎn)組合如同大海撈針，我們有許多種方法來(lái)做這項(xiàng)工作，但其中最直接的方法一定是通過(guò)大數(shù)據(jù)分析進(jìn)行初篩。

利用百圖生科的 xTrimo平臺(tái)，通過(guò)大數(shù)據(jù)分析自身免疫性疾病患者的用藥情況及效果，找到其中可能最優(yōu)的藥物組合及對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，我們?cè)賮?lái)驗(yàn)證這當(dāng)中哪些是最優(yōu)的靶點(diǎn)組合。

《醫(yī)健AI掘金志》：AIGC技術(shù)在生命科學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，將為新藥研發(fā)帶來(lái)哪些影響？

許大強(qiáng)：人工智能技術(shù)是一個(gè)工具，一個(gè)不斷更新，快速迭代的工具，如果期望它全面顛覆新藥研發(fā)的范式，是不現(xiàn)實(shí)的。

做新藥研發(fā)從立項(xiàng)到化合物發(fā)現(xiàn)，再到臨床一期、二期、三期，這個(gè)流程是必須的。

AI 技術(shù)能做的，就是在每個(gè)環(huán)節(jié)提供一定的助力，也許在某個(gè)環(huán)節(jié)的助力多一些，某個(gè)環(huán)節(jié)助力少一些。

ChatGPT的出現(xiàn)，也只能在某一些特定的領(lǐng)域提供更大的助力，比如在蛋白設(shè)計(jì)，特別是具有特定功能的蛋白質(zhì)（如酶）的設(shè)計(jì)。

總而言之，人工智能技術(shù)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用會(huì)越來(lái)越廣泛、越來(lái)越成功，但這個(gè)過(guò)程不是一蹴而就，而是波浪式地發(fā)展。

我們相信AI技術(shù)會(huì)在不同的維度上呈現(xiàn)“涌現(xiàn)”式突破，因?yàn)槿斯ぶ悄艿牡讓蛹夹g(shù)是由不同領(lǐng)域的研究者來(lái)推動(dòng)的，因而其賦能生物醫(yī)藥研發(fā)的能力也會(huì)在相應(yīng)的應(yīng)用場(chǎng)景實(shí)現(xiàn)飛躍。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度來(lái)看，人工智能在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用一定會(huì)有很大的價(jià)值。但“You’ve got to play to win”(只有參與了才有贏的機(jī)會(huì))。

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GAIR創(chuàng)立于2016年，由鵬城實(shí)驗(yàn)室主任高文院士、香港中文大學(xué)（深圳）校長(zhǎng)徐揚(yáng)生院士、珠海大數(shù)據(jù)研究院朱曉蕊、雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng))創(chuàng)始人林軍等人聯(lián)合發(fā)起，原廣東省省長(zhǎng)馬興瑞等領(lǐng)導(dǎo)參與指導(dǎo)。歷屆大會(huì)邀請(qǐng)了多位圖靈獎(jiǎng)、諾貝爾獎(jiǎng)得主、40位院士、30位人工智能?chē)?guó)際頂會(huì)主席、100多位 Fellow，同時(shí)也有500多位知名企業(yè)領(lǐng)袖和100多位知名投資人。與上海WAIC（世界人工智能大會(huì)）、北京智源大會(huì)，構(gòu)成了中國(guó)最具國(guó)際影響力的三大智能產(chǎn)業(yè)論壇矩陣，更是在粵港澳大灣區(qū)有著首屈一指的政、企、學(xué)、投四界的號(hào)召力和風(fēng)向推動(dòng)力。

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