功成名就之后，互聯(lián)網(wǎng)大佬似乎都有“回報(bào)母?！钡那榻Y(jié)。

例如，馬化騰之于深圳大學(xué)、馬云之于杭州師范大學(xué)、劉強(qiáng)東之于宿遷中學(xué)、雷軍之于武漢大學(xué)。

黃錚也是如此。

昨天，黃錚辭任拼多多董事長，宣布投身食品科學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域的研究。他表示，此舉為拼多多未來十年高速高質(zhì)量縱深發(fā)展探索新空間。

就在一天之后，黃錚就向自己的母校捐了一筆數(shù)額不小的科研基金。

雷鋒網(wǎng)消息，據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道，3月17日，浙江大學(xué)教育基金會(huì)和繁星公益基金簽署捐贈(zèng)協(xié)議，設(shè)立“浙江大學(xué)上海高等研究院繁星科學(xué)基金”（下稱“繁星科學(xué)基金”），推動(dòng)浙江大學(xué)在生物、醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、食品等多領(lǐng)域交叉方向展開基礎(chǔ)研究及前沿探索。

據(jù)了解，捐贈(zèng)方繁星公益基金由拼多多創(chuàng)始人、浙江大學(xué)校友黃崢及拼多多創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)發(fā)起并捐贈(zèng)成立。

作為第一期資助，繁星公益基金將在未來3-5年向浙江大學(xué)教育基金會(huì)捐助1億美元，用于“計(jì)算+生物醫(yī)療”、“計(jì)算+農(nóng)業(yè)食品”和“先進(jìn)計(jì)算”三個(gè)創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)研究項(xiàng)目。

黃錚為什么會(huì)選擇這三個(gè)方向？他昨天的股東信中就有非常明確的答案。

黃錚在股東信中寫到：

如果我們?cè)龠M(jìn)一步，深入到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及在人體內(nèi)的性狀的研究，我們是否有可能沿著2016年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者的分子機(jī)器的道路，進(jìn)一步研究出蛋白質(zhì)機(jī)器人，可以進(jìn)入到人的腦部血管進(jìn)行疏通，避免中風(fēng)？

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是困擾了學(xué)者幾十年的世界難題。就在幾個(gè)月，一項(xiàng)“革命性”的成果問世，或許讓黃錚有了進(jìn)一步挑戰(zhàn)這一難題的勇氣。

沒錯(cuò)，那就是大名鼎鼎的AlphaFold2，出自頂級(jí)人工智能公司——DeepMind。

去年12月，DeepMind宣布蛋白質(zhì)折疊預(yù)測問題被其攻破。

此消息一出，立刻登上了Nature雜志封面，標(biāo)題直接評(píng)論為：“它將改變一切！”李飛飛、馬斯克等眾多大佬紛紛點(diǎn)贊、轉(zhuǎn)發(fā)。

隨后，《醫(yī)健AI掘金志》推出一篇《Deepmind被「圈外人」刷屏后，「圈內(nèi)」科學(xué)家是如何評(píng)價(jià)它的？》。

在這篇文章中，我們與美國密蘇里大學(xué)哥倫比亞分校Shumaker講座教授許東教授、印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院主管數(shù)據(jù)科學(xué)的副院長黃昆教授、AI藥物研發(fā)公司晶泰科技CEO馬健博士進(jìn)行過深入采訪。

借此機(jī)會(huì)，我們探討了AlphaFold2解決了什么問題，還有哪些不能解決，以及這項(xiàng)成果在未來生物、醫(yī)療領(lǐng)域的前景。

AlphaFold2的創(chuàng)新之處

能夠匹配人類的水平，甚至超越人類，AlphaFold2肯定有其過人之處。

根據(jù)DeepMind在CASP14會(huì)議上公布的技術(shù)方案，應(yīng)該有兩點(diǎn)。

首先，是注意力機(jī)制的引入。

注意力機(jī)制的引入，解決了如何更好地從多序列對(duì)齊（multiple sequence alignment）數(shù)據(jù)中提取特征以指導(dǎo)結(jié)構(gòu)預(yù)測的問題。

在此之前，較為主流的方案是從多序列對(duì)齊數(shù)據(jù)中提取共進(jìn)化信息，但DeepMind通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)這種人工設(shè)計(jì)的特征提取會(huì)丟失部分關(guān)鍵信息，而通過引入注意力機(jī)制可以較好地解決這一問題。

同時(shí)，注意力機(jī)制也應(yīng)用在了迭代更新序列-殘基和殘基-殘基相互作用的過程中，從而以迭代的方式得到更為準(zhǔn)確的距離預(yù)測與三維結(jié)構(gòu)。

許東是美國密蘇里大學(xué)哥倫比亞分校Shumaker講座教授，AAAS和AIMBE會(huì)士，曾因?yàn)榈鞍捉Y(jié)構(gòu)預(yù)測的工作獲得2001年美國“最杰出研究與開發(fā)100人獎(jiǎng)勵(lì)（國際2001R&D 100 Award）”。

許東教授表示，注意力機(jī)制確實(shí)在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測方面上了一個(gè)臺(tái)階。

“AlphaFold可以把氨基酸之間的距離整合成三維結(jié)構(gòu)。因?yàn)樗麄兊乃懔芏?，兩年前他們雖然方法和別人幾乎是一樣的，預(yù)測的距離卻準(zhǔn)的多，在CASP里做得很好?！?/p>

但是，許教授認(rèn)為，AlphaFold今年真正的創(chuàng)新之處在于利用了注意力機(jī)制，可以把氨基酸之間的距離預(yù)測問題更為全局、整體的解決，同時(shí)對(duì)每一對(duì)距離的預(yù)測可靠性有更好的評(píng)價(jià)，從而看出什么預(yù)測距離更靠譜，讓其在蛋白三維結(jié)構(gòu)重建中發(fā)揮更大作用。

這么做，就真正把蛋白已知結(jié)構(gòu)進(jìn)行最大化的應(yīng)用。

許東教授向雷鋒網(wǎng)坦言，此前，自己的團(tuán)隊(duì)也思考過，但是那時(shí)候采用的是“土一點(diǎn)”的統(tǒng)計(jì)方法。

“AlphaFold確實(shí)是非常大的創(chuàng)新，這種創(chuàng)新對(duì)研究其他問題也有幫助。比如，我們現(xiàn)在就想用類似的思想去做單細(xì)胞數(shù)據(jù)建模的一些研究。

其次，端到端學(xué)習(xí)的引入。

端到端學(xué)習(xí)的引入，使得從輸入氨基酸序列到輸出蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的過程，可以完全在深度學(xué)習(xí)的框架內(nèi)實(shí)現(xiàn)，從而使得優(yōu)化過程可以得到更為直接的誤差信號(hào)。

而之前的方法往往基于深度學(xué)習(xí)+傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)建模工具（例如Rosetta、I-TASSER等）的組合，這樣結(jié)構(gòu)建模的誤差信號(hào)不能直接用于對(duì)深度學(xué)習(xí)模型本身進(jìn)行更新。

AlphaFold2解決了什么問題？

談及AlphaFold2，幾位專家不吝贊美之詞。

許東教授表示，“AlphaFold是非常大的成就。不光是蛋白結(jié)構(gòu)或者生物信息學(xué)的重大突破，也是科學(xué)史上的重大突破?！?/p>

從1997年開始，許東教授就開始了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測這方面的研究。他表示，從防病、治病的角度來看，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化預(yù)測，絕對(duì)是非常重要。

“很多疾病都是在蛋白層面出現(xiàn)了問題，例如基因突變?cè)斐砂被岬耐蛔儯沟玫鞍捉Y(jié)構(gòu)發(fā)生變化，不能行使功能。”

現(xiàn)在，許東教授團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在和范德堡大學(xué)Jing-Qiong Kang教授的合作，就在用結(jié)構(gòu)預(yù)測來研究癲癇，特別是為什么一些基因突變可以使得幾個(gè)重要的蛋白結(jié)構(gòu)造成變化，造成其部分功能喪失，致使癲癇發(fā)作。

Jing-Qiong Kang教授把預(yù)測的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，進(jìn)而理解疾病。

從制藥層面來看，更是如此。

現(xiàn)代藥物大多的靶點(diǎn)是蛋白，藥物的設(shè)計(jì)幾乎都是基于蛋白的結(jié)構(gòu)來進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)。現(xiàn)在，機(jī)器學(xué)習(xí)能夠取得非常好的預(yù)測結(jié)果，是否會(huì)取代實(shí)驗(yàn)的蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)方法？

許東教授表示，“會(huì)取代很大一部分”，尤其是在低分辨率下，特別是用冷凍電子顯微鏡進(jìn)行的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)可能不如機(jī)器學(xué)習(xí)做的準(zhǔn)確。

AI藥物研發(fā)公司晶泰科技CEO馬健博士也向《醫(yī)健AI掘金志》說到，結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)。在AlphaFold準(zhǔn)確的預(yù)測的蛋白結(jié)構(gòu)之上，我們可以更準(zhǔn)確地預(yù)測藥物分子和蛋白的相互作用，從源頭上提高計(jì)算輔助藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)的準(zhǔn)確度。

同時(shí)，現(xiàn)在能解出的蛋白質(zhì)很少，很多關(guān)鍵的蛋白質(zhì)十幾、二十年都難以用實(shí)驗(yàn)解析出結(jié)構(gòu)。有了這項(xiàng)技術(shù)，研究人員就可以用這些傳統(tǒng)上難解出結(jié)構(gòu)的蛋白作為藥物靶點(diǎn)、設(shè)計(jì)新藥。

技術(shù)將開啟一個(gè)藥物研發(fā)和疾病研究的新時(shí)代，可以從原子分子層面上幫助理解疾病的作用機(jī)理。

同時(shí)，與疾病相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)越來越多地被計(jì)算解析出來，會(huì)提供大量的新靶點(diǎn)，如同給藥物發(fā)現(xiàn)打開了一道源頭的閘門，為藥企開發(fā)first-in-class藥物創(chuàng)造更多新機(jī)會(huì)。

馬健表示，AlphaFold在解決蛋白質(zhì)折疊預(yù)測問題過程中所積累的經(jīng)驗(yàn)和Know-how，會(huì)產(chǎn)生技術(shù)溢出的效果，其中先進(jìn)的思想和理念將進(jìn)一步在AI藥物發(fā)現(xiàn)的其他環(huán)節(jié)和領(lǐng)域帶來啟發(fā)和促進(jìn)作用。

AlphaFold2的缺陷

AlphaFold在CASP14中的表現(xiàn)，被譽(yù)為是結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的地震，讓無數(shù)該行業(yè)的學(xué)者為止興奮。

然而，也有網(wǎng)友提出了一些不同的聲音：利用計(jì)算機(jī)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)很早就在做，只不過準(zhǔn)確度一直是一個(gè)問題。

目前，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，在有蛋白真實(shí)單晶體機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)上尚且不能做到準(zhǔn)確預(yù)測，更何況是“接近于實(shí)驗(yàn)取得結(jié)構(gòu)”。

馬健表示，下一步，在蛋白-蛋白相互作用結(jié)構(gòu)、C端N端結(jié)構(gòu)等領(lǐng)域，AlphaFold需要算得更準(zhǔn)。

另外，目前AlphaFold預(yù)測的是最接近實(shí)驗(yàn)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，未來在藥物研發(fā)的應(yīng)用中，如果能將蛋白和藥物結(jié)合位置預(yù)測的更準(zhǔn)，需要把蛋白結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化考慮進(jìn)來。

許東教授認(rèn)為，這件事情需要從兩方面來看：

一方面，這確實(shí)是非常大的成就。不光是蛋白結(jié)構(gòu)或者生物信息學(xué)的重大突破，也是科學(xué)史上的重大突破。五十年來，蛋白質(zhì)折疊一直是生物學(xué)的巨大挑戰(zhàn)。

另外一方面，總歸會(huì)有一些“泡沫”，存在一定的局限性。AlphaFold不是把所有問題全部解決。不是光有結(jié)構(gòu)，就能夠設(shè)計(jì)藥物。

許東教授認(rèn)為，AlphaFold可以滿足95%以上的理解功能、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等需求，達(dá)到了應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)。

然而，它并不能總是達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)在，人、植物的蛋白被研究得非常廣譜，但是在微生物、病毒的蛋白里還有很多新的fold。

和已知序列和結(jié)構(gòu)相差非常大的情況下，AlphaFold做的不是特別好。

“最新的AlphaFold系統(tǒng)在所有目標(biāo)中總體得分中位數(shù)為92.4 GDT，強(qiáng)調(diào)的是中位數(shù)，甚至都不是平均數(shù)。這就表明，有些蛋白的預(yù)測還是做的不太好?！?/p>

歷史中的前人與后人

當(dāng)然，科研的道路上，聚起希望之火的不止一人。

周耀旗教授、李明教授、許錦波教授、張陽教授、卜東波教授和程建林教授等在這個(gè)領(lǐng)域里都做了非常好的工作。

特別是許錦波教授課題組，是真正第一個(gè)用深度學(xué)習(xí)來進(jìn)行氨基酸距離預(yù)測的人，對(duì)這個(gè)領(lǐng)域起了很大的作用；

密歇根大學(xué)張陽教授實(shí)驗(yàn)室的服務(wù)器很久在CASP自動(dòng)預(yù)測大類里排名第一，得到了廣泛使用。

許東教授說到，“所以，大家可能看到是最閃亮的那顆星，但是背后有很多人默默為之奮斗。今天AlphaFold的成就絕對(duì)是太多人積淀的結(jié)果?！?/p>

回到黃錚的這次轉(zhuǎn)型。

據(jù)相關(guān)人士透露，“繁星公益基金”名稱源于文森特?梵高的一句話，“我不知道世間有什么是確定不變的，但我只知道，只要一看到星星，我就會(huì)開始做夢(mèng)。”

這也是黃崢在某一個(gè)夏夜，仰頭看到夜空里的漫天繁星時(shí)閃現(xiàn)的靈感。

歷史，何嘗不是無數(shù)前人靈感迸發(fā)瞬間的產(chǎn)物。

PS.關(guān)于AI在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中的其他問題，讀者可閱讀《Deepmind被「圈外人」刷屏后，「圈內(nèi)」科學(xué)家是如何評(píng)價(jià)它的？》雷鋒網(wǎng)

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