Deepmind被「圈外人」刷屏后，「圈內(nèi)」科學(xué)家是如何評價它的？

本文作者：李雨晨

2020-12-04 18:45

導(dǎo)語：AlphaFold是不是一條“真大腿”？

昨天，讓生物科學(xué)圈和人工智能圈為之沸騰的，必然是DeepMind宣布蛋白質(zhì)折疊預(yù)測問題已被其攻破的消息。

此消息一出，立刻登上了Nature雜志封面，標(biāo)題直接評論為：“它將改變一切！”李飛飛、馬斯克等眾多大佬紛紛點贊、轉(zhuǎn)發(fā)。

這個場景是不是和當(dāng)初AlphaGo戰(zhàn)勝了李世石和柯潔有點似曾相識？

對于AI界、圍棋界來說，AlphaGo是一個劃時代的產(chǎn)物，極大程度改變了人們對AI的認(rèn)知，直接引領(lǐng)了隨后的創(chuàng)業(yè)熱潮。而四年來，以深度學(xué)習(xí)為特征的AI技術(shù)，在各個垂直行業(yè)里的落地并沒有形成“摧枯拉朽之態(tài)”，一些“先天性”的技術(shù)性難題仍然待解。

也就在今天，美國普林斯頓大學(xué)教授、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家顏寧，就AlphaGo的成果發(fā)表了一條微博，表明了自己的觀點：“蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測不是一個新鮮學(xué)科，（AlphaFold）確實是突破，但是有了兩年前的新聞做鋪墊，現(xiàn)在這次委實是意料之中。”

狂歡之余，一名“合格”的旁觀者應(yīng)該發(fā)出這樣一個疑問：AlphaFold會不會是下一個AlphaGo，僅僅是一個“暴力計算”下的產(chǎn)物？

AlphaFold動了真格？

先說結(jié)論：AlphaFold是動了真格。

與AlphaGo在圍棋界縱橫馳騁不同的是，AlphaFold是真的有望在一個人類學(xué)科中、人類對生命演進(jìn)的研究中產(chǎn)生顛覆性的影響。

許東教授向雷鋒網(wǎng)表示，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測這一重大科學(xué)問題，在三十多年前就有多人宣布已經(jīng)解決，但極其不靠譜，后來才有兩年一次的雙盲預(yù)測大賽CASP，用事實說話。

許東是美國密蘇里大學(xué)哥倫比亞分校Shumaker講座教授，AAAS和AIMBE會士，曾因為蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測的工作獲得2001年美國“最杰出研究與開發(fā)100人獎勵（國際2001R&D 100 Award）”。

從1997年開始，許東教授就開始了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測這方面的研究。他表示，從防病、治病的角度來看，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化預(yù)測，絕對是非常重要。

“很多疾病都是在蛋白層面出現(xiàn)了問題，例如基因突變造成氨基酸的突變，使得蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，不能行使功能?！?/p>

現(xiàn)在，許東教授團隊現(xiàn)在和范德堡大學(xué)Jing-Qiong Kang教授的合作，就在用結(jié)構(gòu)預(yù)測來研究癲癇，特別是為什么一些基因突變可以使得幾個重要的蛋白結(jié)構(gòu)造成變化，造成其部分功能喪失，致使癲癇發(fā)作。Jing-Qiong Kang教授把預(yù)測的結(jié)果與實驗進(jìn)行對比，進(jìn)而理解疾病。

從制藥層面來看，更是如此。

現(xiàn)代藥物大多的靶點是蛋白，藥物的設(shè)計幾乎都是基于蛋白的結(jié)構(gòu)來進(jìn)行合理的設(shè)計?，F(xiàn)在，機器學(xué)習(xí)能夠取得非常好的預(yù)測結(jié)果，是否會取代實驗的蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)方法？

許東教授表示，“會取代很大一部分”，尤其是在低分辨率下，特別是用冷凍電子顯微鏡進(jìn)行的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)可能不如機器學(xué)習(xí)做的準(zhǔn)確。

AI藥物研發(fā)公司晶泰科技CEO馬健博士也向雷鋒網(wǎng)表示，結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)。在AlphaFold準(zhǔn)確的預(yù)測的蛋白結(jié)構(gòu)之上，我們可以更準(zhǔn)確地預(yù)測藥物分子和蛋白的相互作用，從源頭上提高計算輔助藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計的準(zhǔn)確度。

同時，現(xiàn)在能解出的蛋白質(zhì)很少，很多關(guān)鍵的蛋白質(zhì)十幾、二十年都難以用實驗解析出結(jié)構(gòu)。有了這項技術(shù)，研究人員就可以用這些傳統(tǒng)上難解出結(jié)構(gòu)的蛋白作為藥物靶點、設(shè)計新藥。

AlphaFold是否被過譽了？

1994年，馬里蘭大學(xué)公園分校的計算生物學(xué)家約翰·莫爾特（John Moult）與其它人共同創(chuàng)立了CASP。

AlphaFold在CASP14中的表現(xiàn)，被譽為是結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的地震，讓無數(shù)該行業(yè)的學(xué)者為止興奮。

然而，也有網(wǎng)友提出了一些不同的聲音：利用計算機預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)很早就在做，只不過準(zhǔn)確度一直是一個問題。目前，計算機輔助藥物設(shè)計，在有蛋白真實單晶體機構(gòu)的基礎(chǔ)上尚且不能做到準(zhǔn)確預(yù)測，更何況是“接近于實驗取得機構(gòu)。”

從這個觀點出發(fā)，DeepMind的這一成果是否被媒體過譽了？

晶泰科技CEO馬健博士表示，現(xiàn)在AlphaFold的結(jié)果已經(jīng)非常領(lǐng)先。更讓人感到振奮的是這背后AI演化發(fā)展的速度——從16年的AlphaGo, 17年的AlphaZero, 18年的AlphaFold, 到如今的AlphaFold2, 這樣的發(fā)展和迭代速度讓我們看到，人工智能的時代正在加速到來。

同時，馬健認(rèn)為，AlphaFold在解決蛋白質(zhì)折疊預(yù)測問題過程中所積累的經(jīng)驗和Know-how，會產(chǎn)生技術(shù)溢出的效果，其中先進(jìn)的思想和理念將進(jìn)一步在AI藥物發(fā)現(xiàn)的其他環(huán)節(jié)和領(lǐng)域帶來啟發(fā)和促進(jìn)作用。

嚴(yán)謹(jǐn)一點看，任何一項科學(xué)成果，都有進(jìn)一步提升的空間，AlphaFold也不例外。

馬健表示，下一步，在蛋白-蛋白相互作用結(jié)構(gòu)、C端N端結(jié)構(gòu)等領(lǐng)域，AlphaFold需要算得更準(zhǔn)。

另外，目前AlphaFold預(yù)測的是最接近實驗的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，未來在藥物研發(fā)的應(yīng)用中，如果能將蛋白和藥物結(jié)合位置預(yù)測的更準(zhǔn)，需要把蛋白結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化考慮進(jìn)來。

許東教授認(rèn)為，這件事情需要從兩方面來看：

一方面，這確實是非常大的成就。不光是蛋白結(jié)構(gòu)或者生物信息學(xué)的重大突破，也是科學(xué)史上的重大突破。五十年來，蛋白質(zhì)折疊一直是生物學(xué)的巨大挑戰(zhàn)。

另外一方面，總歸會有一些“泡沫”，存在一定的局限性。AlphaFold不是把所有問題全部解決。不是光有結(jié)構(gòu)，就能夠設(shè)計藥物。

許東教授介紹到，AlphaFold可以滿足95%以上的理解功能、實驗設(shè)計等需求，達(dá)到了應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)。

然而，它并不能總是達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)在，人、植物的蛋白被研究得非常廣譜，但是在微生物、病毒的蛋白里還有很多新的fold。

和已知序列和結(jié)構(gòu)相差非常大的情況下，AlphaFold做的不是特別好。

“最新的AlphaFold系統(tǒng)在所有目標(biāo)中總體得分中位數(shù)為92.4 GDT，強調(diào)的是中位數(shù)，甚至都不是平均數(shù)。這就表明，有些蛋白的預(yù)測還是做的不太好?！?/p>

當(dāng)然，他也補充到，這些預(yù)測不好的情況屬于個例，大多數(shù)情況基本上是夠用的。

傳統(tǒng)實驗方法是否會被取代？

目前，冷凍電子顯微鏡（CryoEM）、核磁共振或X射線晶體學(xué)等實驗技術(shù)，是蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的常規(guī)武器。

現(xiàn)在，AI機器滾滾向前，傳統(tǒng)的實驗室方法是否已經(jīng)難以與之抗衡？

這個問題的答案也很明確：不會。這點，正如放射科醫(yī)生不會被閱片AI所取代一樣。

傳統(tǒng)方法的弊端在哪里？

一位行業(yè)專業(yè)人士表示，實驗解析存在一定的局限性（例如X-射線晶體學(xué)需要首先對蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)晶操作，而結(jié)晶后的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，未必與在生物體內(nèi)的實際結(jié)構(gòu)一致；部分蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)可能長期無法通過實驗手段進(jìn)行解析），同時實驗誤差也是需要考慮的。

實驗手段的“弊端”，在AI時代有了更好的幫手。

馬健也旗幟鮮明地表明了自己的觀點：“顯微鏡不會被完全取代，但是可能很大一部分工作都可以用AlphaFold來完成，甚至用計算產(chǎn)生的模板去指導(dǎo)解析實驗。”

馬健說到，蛋白是個很復(fù)雜的東西，實驗有非常多的限制。有些蛋白難結(jié)晶，不穩(wěn)定，太小了的話又不適用于冷凍電鏡。如今有了AlphaFold提供結(jié)構(gòu)，就可以指導(dǎo)實驗將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解出來。

“比如分享會上提到的af1503蛋白質(zhì)，德國的Max Planck Institute獲得蛋白的實驗數(shù)據(jù)已有近10年，始終無法解析出結(jié)構(gòu)，用AlphaFold很快就獲得了結(jié)果?！?/p>

但是，低溫電子顯微鏡仍具備一定的優(yōu)勢，比如在蛋白-蛋白相互作用研究上，但未來，AlphaFold很可能也可以實現(xiàn)準(zhǔn)確預(yù)測蛋白-蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測。

許東教授也認(rèn)為，機器學(xué)習(xí)的方法不會完全取代實驗。

他表示，現(xiàn)在計算預(yù)測的準(zhǔn)確度并不能保證每一個結(jié)構(gòu)都預(yù)測的非常準(zhǔn)，特別是在已知的結(jié)構(gòu)庫中完全沒有相似結(jié)構(gòu)的，預(yù)測的結(jié)果不是很準(zhǔn)。

“在一些很關(guān)鍵的蛋白，特別是要大規(guī)模設(shè)計藥物的蛋白上，我認(rèn)為還是需要做實驗，因為對結(jié)構(gòu)預(yù)測的精度更高?！?/p>

而且，在一些特殊的實驗結(jié)構(gòu)解析中，傳統(tǒng)方法仍然受用。

許東教授認(rèn)為，施一公、顏寧這些生物學(xué)學(xué)者所做的一些更為細(xì)致的研究，不是僅靠蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測就能取代，這其中包括蛋白質(zhì)的功能、機理、修飾、相互作用、動力學(xué)屬性等等，還是需要大量實驗工作。但是很多一般的實驗結(jié)構(gòu)解析，確實沒有必要存在了。

AlphaFold的兩個過人之處

從昨天開始，AlphaFold已經(jīng)成為圈內(nèi)圈外，生物學(xué)、非生物學(xué)人士的“現(xiàn)象級話題”。

盡管很多人發(fā)出驚呼之聲，但是，如果高度概括一下，AlphaFold的創(chuàng)新之處，你會提煉出哪幾個關(guān)鍵詞？

根據(jù)目前DeepMind在CASP14會議上公布的技術(shù)方案，應(yīng)該有兩點。

首先，是注意力機制的引入。

注意力機制的引入，解決了如何更好地從多序列對齊（multiple sequence alignment）數(shù)據(jù)中提取特征以指導(dǎo)結(jié)構(gòu)預(yù)測的問題。

在此之前，較為主流的方案是從多序列對齊數(shù)據(jù)中提取共進(jìn)化信息，但DeepMind通過對比發(fā)現(xiàn)這種人工設(shè)計的特征提取會丟失部分關(guān)鍵信息，而通過引入注意力機制可以較好地解決這一問題。

同時，注意力機制也應(yīng)用在了迭代更新序列-殘基和殘基-殘基相互作用的過程中，從而以迭代的方式得到更為準(zhǔn)確的距離預(yù)測與三維結(jié)構(gòu)。

許東教授表示，注意力機制確實在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測方面上了一個臺階?！癆lphaFold可以把氨基酸之間的距離整合成三維結(jié)構(gòu)。因為他們的算力很多，兩年前他們雖然方法和別人幾乎是一樣的，預(yù)測的距離卻準(zhǔn)的多，在CASP里做得很好?！?/p>

但是，許教授認(rèn)為，AlphaFold今年真正的創(chuàng)新之處在于利用了注意力機制，可以把氨基酸之間的距離預(yù)測問題更為全局、整體的解決，同時對每一對距離的預(yù)測可靠性有更好的評價，從而看出什么預(yù)測距離更靠譜，讓其在蛋白三維結(jié)構(gòu)重建中發(fā)揮更大作用。

這么做，就真正把蛋白已知結(jié)構(gòu)進(jìn)行最大化的應(yīng)用。

許東教授坦言，此前，自己的團隊也思考過，但是那時候采用的是“土一點”的統(tǒng)計方法。

“AlphaFold確實是非常大的創(chuàng)新，這種創(chuàng)新對研究其他問題也有幫助。比如，我們現(xiàn)在就想用類似的思想去做單細(xì)胞數(shù)據(jù)建模的一些研究。

其次，端到端學(xué)習(xí)的引入。

端到端學(xué)習(xí)的引入，使得從輸入氨基酸序列到輸出蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的過程，可以完全在深度學(xué)習(xí)的框架內(nèi)實現(xiàn)，從而使得優(yōu)化過程可以得到更為直接的誤差信號。

而之前的方法往往基于深度學(xué)習(xí)+傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)建模工具（例如Rosetta、I-TASSER等）的組合，這樣結(jié)構(gòu)建模的誤差信號不能直接用于對深度學(xué)習(xí)模型本身進(jìn)行更新。

AlphaFold的商業(yè)前景如何？

雖然，在許東教授、馬健博士看來，傳統(tǒng)實驗室技術(shù)仍然具備生命力。但是有一點值得肯定，AlphaFold的爆炸性成果，會對其他入局蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的廠商產(chǎn)生非常大的沖擊——猶如一條“鯰魚”一樣，攪動整個行業(yè)的現(xiàn)有技術(shù)和商業(yè)格局。

這次成果發(fā)布之后，DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人及CEO德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）也第一時間向外界表示：“DeepMind背后的終極愿景一直是構(gòu)建通用人工智能，利用通用人工智能來極大地加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)的步伐，幫助我們更好地了解周圍世界。”

但值得注意的是，在AI領(lǐng)域，研究成果與商業(yè)化之間仍然存在一條鴻溝，即便是有領(lǐng)先算法的DeepMind也不例外。

去年，據(jù)外媒報道，谷歌母公司Alphabet旗下的人工智能子公司DeepMind2018年的營收幾乎翻了一倍，但凈虧損仍高達(dá)5.72億美元。

從這項成果來看，AlphaFold本質(zhì)還是基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)，需要算力的支持（使用了大約128個 TPU v3 ——大致相當(dāng)于100-200個 GPU ），這些都是需要真金白銀的支持。

但是，行業(yè)專業(yè)人士向雷鋒網(wǎng)表示，從計算資源需求上來看，128個TPU v3基本還在可接受的范圍內(nèi)，同時學(xué)術(shù)界和工業(yè)界后續(xù)也勢必會從算法和工程實現(xiàn)的角度，對計算效率繼續(xù)進(jìn)行優(yōu)化，來降低實際計算開銷。

因此，盡管擁有著非常前沿的AI技術(shù)，如何將所耗費的成本轉(zhuǎn)化為實實在在的商業(yè)收益，也是DeepMind需要考慮的現(xiàn)實問題。

AlphaFold的出現(xiàn)，似乎為DeepMind在醫(yī)藥領(lǐng)域的生意帶來了新的突破口。

印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院主管數(shù)據(jù)科學(xué)的副院長黃昆教授認(rèn)為，對于藥廠來說，100-200個GPU本身投資并不算太大，主要是怎么樣建立或者維持一個這方面的團隊。這就也誕生了一些新的外包機會。幾年前，我就看到有初創(chuàng)公司用機器學(xué)習(xí)來做結(jié)構(gòu)篩藥，不知道這個進(jìn)展是會引過來更多這方面的創(chuàng)業(yè)還是反過來讓DeepMind獨霸一方。

許東教授也表示，這項技術(shù)的應(yīng)用前景，很多程度上取決于DeepMind的商業(yè)模式，是不是能給學(xué)術(shù)界開放使用。從商業(yè)的角度來看，很多制藥公司會為此付費。

此外，AlphaFold并不是一個開源軟件，不是所有人都能拿到AlphaFold最好的版本。DeepMind也許會部分開放，但不一定開放最好的版本。

“如果是需要收費，很多研究組不見得有錢去做這個事情。像BLAST那樣進(jìn)行序列比對，我覺得還有一點距離。”

馬健說到，算力現(xiàn)在已經(jīng)不是問題。100-200個GPU是訓(xùn)練的使用量，真正使用中的算力可能只是這個數(shù)字的零頭。而計算將節(jié)省大量的時間和實驗成本。

“計算機輔助藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn)以及AI的應(yīng)用，經(jīng)過了漫長的發(fā)展和近期的飛速發(fā)展，也已經(jīng)有了質(zhì)的飛躍，比如晶泰科技的智能藥物研發(fā)平臺，在大部分蛋白上都可以準(zhǔn)確預(yù)測活性，選擇性，耐藥性等藥物關(guān)鍵性質(zhì)，可以在極少量的實驗下獲得理想的藥物候選?！?/p>

正如馬健所言，這項技術(shù)將開啟一個藥物研發(fā)和疾病研究的新時代，可以從原子分子層面上幫助理解疾病的作用機理，同時，與疾病相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)越來越多地被計算解析出來，會提供大量的新靶點，如同給藥物發(fā)現(xiàn)打開了一道源頭的閘門，為藥企開發(fā)first-in-class藥物創(chuàng)造更多新機會。

站在最好的時代路口

其實，任何一項學(xué)術(shù)成果的爆發(fā)，都有前人不斷耕耘的腳步。

昨天，Deepmind消息一出，許東教授就發(fā)了一條朋友圈。

他寫道，我在這個領(lǐng)域做了十幾年的工作，多次參加過CASP大賽?，F(xiàn)在終于看到這個問題被靠譜地解決了，是一件科學(xué)領(lǐng)域的幸事，可喜可賀！雖然DeepMind是集大成者，但這個問題的解決是無數(shù)人幾十年的結(jié)晶。

許東教授向雷鋒網(wǎng)說到，自己在橡樹嶺國家實驗室和徐鷹教授一起，做了一些蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測的工作，當(dāng)時受到不少關(guān)注，因此兩人獲得了2001 年美國“最杰出研究與開發(fā)100 人獎。此外，周耀旗教授、李明教授、許錦波教授、張陽教授、卜東波教授和自己系里的程建林教授等在這個領(lǐng)域里都做了非常好的工作。

特別是許錦波教授課題組是真正第一個用深度學(xué)習(xí)來進(jìn)行氨基酸距離預(yù)測的人，對這個領(lǐng)域起了很大的作用；密歇根大學(xué)張陽教授實驗室的服務(wù)器很久在CASP自動預(yù)測大類里排名第一，得到了廣泛使用。

“所以，大家可能看到是最閃亮的那顆星，但是背后有很多人默默為之奮斗。今天AlphaFold的成就絕對是太多人積淀的結(jié)果?！?/p>

同樣集大成的，還有DeepMind本身的團隊，他們站在了這個時代最聰明的人的肩膀上。

行業(yè)專業(yè)人士向雷鋒網(wǎng)表示，AlphaFold的研究團隊非常豪華，19位共同一作者里面有很多人是在語音、計算機視覺、自然語言處理、機器學(xué)習(xí)、醫(yī)療影像、分子動力學(xué)、高能物理、量子化學(xué)等領(lǐng)域的知名學(xué)者。

值得注意的是，排在榜單前幾名的就有上文提到的密歇根大學(xué)張陽教授實驗室。

有知乎網(wǎng)友表示，“能戰(zhàn)勝AlphFold的只能是其他巨頭公司，高校已經(jīng)沒有戰(zhàn)勝的條件了。”

行業(yè)專業(yè)人士坦言，和工程型團隊相比，學(xué)術(shù)型團隊在計算資源上已經(jīng)不再是短板，而學(xué)術(shù)團隊和工程團隊的一個明顯差別在于，學(xué)生很難做到工程人員能做的事情，公司在這一點上可以做到極致。

“真正要把一件事情做好，需要每個component都做到極致。因此，從這個角度來看，很細(xì)致才能做得很好，DeepMind是一個很優(yōu)秀的集成者。”

每到AI戰(zhàn)勝人類時，總有這種相似的論調(diào)：XX職業(yè)要被AI取代了。因此，當(dāng)AlphaFold一出時，就有人預(yù)言到，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家都要失業(yè)。

顏寧在微博里也就明確表示，如果你對結(jié)構(gòu)生物學(xué)的理解還停留在20年前，那這么說也不是不行。但是結(jié)構(gòu)生物學(xué)自身一直在發(fā)展著，一場冷凍電鏡的分辨率革命更是令結(jié)構(gòu)生物學(xué)今時不同往日了。

AlphaFold注定會成為這個時代中濃墨重彩的一筆。顏寧在微博中的一段話，特別適合概括這次AlphaFold的時代意義。

我在2015年主持一個seminar的時候曾經(jīng)評論過：structural biology的本質(zhì)是biology，是理解生命、是做出生物學(xué)發(fā)現(xiàn)。但是在X-射線晶體學(xué)為主要手段的時代，獲得大多數(shù)研究對象的結(jié)構(gòu)本身太難了，于是很多研究者把“獲得結(jié)構(gòu)”本身作為了目標(biāo)，讓外行誤以為結(jié)構(gòu)生物學(xué)就是解結(jié)構(gòu)。

但是我從進(jìn)入這個領(lǐng)域之初，就被教育的明明白白：結(jié)構(gòu)本身只是手段，它們是為了回答問題、做出發(fā)現(xiàn)。

人類對未知世界的渴求，對真相的追求，才是AlphaFold在這個AI時代最好的注腳。向所有奉獻(xiàn)在這個領(lǐng)域的學(xué)者，致敬！