“至少有一半以上的新藥沒有過臨床，都不是因為新藥本身，更多是因為產(chǎn)品本身的盈利能力和公司的整體戰(zhàn)略方向。如果把這一切都歸結為科學問題，顯然是不太合適的?！?/p>

“十年前，很多人認為只要化合物達到一定數(shù)量，質量上就一定有所突破。有個數(shù)據(jù)是，碩士生畢業(yè)前要完成30-40個新化合物的合成，博士生的這一標準為60-80個，碩博連讀生則為80-100個?？蒲胁荒芄饪啃U勁，這樣的結果是大家化合物質量上花的心思少了，總是奉行‘測了活性再說’的原則?！?/p>

汪小澗是中國醫(yī)學科學院藥物研究所（下稱“藥物所”）研究員，他所在的合成藥物化學研究室是該所重點科室之一，從上世紀60年代建立至今走出了黃量院士、梁曉天院士等老一代科學家。前不久，汪小澗研究員在與雷峰網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》的對話中，表達了他對AI制藥行業(yè)挑戰(zhàn)的一些看法。

2005年，汪小澗本科畢業(yè)于中國藥科大學藥學理科基地班，隨后直博攻讀本校藥物化學專業(yè)，師從中國藥科大學藥學院院長的尤啟冬教授。

2010年，汪小澗進入藥物所合成藥物化學研究室開展研究工作，主要開展藥物分子設計、合成及生物活性研究，包括新藥臨床前研究項目的管理工作。

目前，汪小澗已成為"天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室”以及“天然藥物活性物質發(fā)現(xiàn)與適藥化研究”北京市重點實驗室的課題組長。

但作為一名青年科研工作者，汪小澗參與的新藥研究項目不在少數(shù)，其中3項為國家1類新藥，有1項目前已經(jīng)進入臨床III期研究，另外兩項則處于I期臨床研究。作為顧問專家還參與多項已上市1類新藥的適應癥拓展和機制研究。

通過自身經(jīng)歷，汪小澗對新藥研發(fā)有了更深的理解。他講到，“過去讀書時看到很多新藥終結在臨床II期，甚至III期，以為是藥物的安全性、有效性或者質量出了問題。但后來經(jīng)歷更多了才發(fā)現(xiàn)，至少有一半以上的新藥沒有過臨床，都不是因為新藥本身，更多是因為產(chǎn)品本身的盈利能力和公司的整體戰(zhàn)略方向?！?/p>

但現(xiàn)狀是，如今全球十大知名藥企，中國竟無一上榜。

對此，汪小澗指出，“中國想要轉型創(chuàng)新藥，亟需變革發(fā)展模式，不能光靠堆砌化合物的數(shù)量，奉行’測了活性再說‘，而是以臨床為導向去做新藥?！?/p>

他進一步表示，科研不能光靠蠻勁，藥物創(chuàng)新最佳路線和組合應該是從事臨床研究的人發(fā)現(xiàn)問題、開展基礎研究的人闡明機制、研究化學的人合成功能分子、從事藥理學研究的人開展系統(tǒng)的體內(nèi)外生物活性和安全性評價。

如今，基于行業(yè)良好前景，2023年創(chuàng)新藥市場正逐步回暖，再背靠利好政策，板塊將進入提速期。如何讓更多科研機構、高校人才擺脫仿制藥時代的研究范式，堪稱任重而道遠。

近日，《醫(yī)健AI掘金志》推出《AI制藥十人談》系列，探究AI制藥的前景與隱憂。

以下為《醫(yī)健AI掘金志》與汪小澗研究員的對話內(nèi)容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變原意的編輯與整理。

《醫(yī)健AI掘金志》：您本科在中國藥科大學基礎藥學理科基地班，博士是藥物化學，到醫(yī)科院工作后專注合成藥物化學，什么時候開始使用計算機技術做藥物設計？

汪小澗：基礎理科基地班是中國藥科大學的特色班，目的是從本科階段開始培養(yǎng)一批從事基礎藥學科學的人才，1996年獲批建立。

我在2001年入學，那時基地班已經(jīng)發(fā)展出藥化、藥理、藥分、藥劑等藥學四大基礎課，可以說所有專業(yè)都有“藥味”，均瞄準創(chuàng)新藥物研發(fā)。近年來，學校的藥理與毒理學學科進入世界排名前1‰，是國內(nèi)高校第1名。

后來我研究生保送至本校藥物化學專業(yè)，師從著名的藥物化學家尤啟冬老師。藥物化學專業(yè)屬于國家重點學科，也是藥學領域的的基礎和帶頭學科，比如國內(nèi)藥學界諸多院士，彭司勛、沈家祥、蔣華良、陳凱先、李松、等前輩，都是藥物化學背景。

印象很深刻，我研究生第一年是2005年，那時候藥物化學學科還比較偏有機合成，我們更多是用有機化學的方法尋找并合成分子。但是隨著“計算機輔助藥物分子設計/發(fā)現(xiàn)”學科興起，我們就想試試計算機能否幫到我們。

所以像Accelrys、MOE、AutoDock、Glide、Sybyl等計算化學軟件都接觸過。

我大概從2018年開始嘗試AI技術開展分子設計的，那時候發(fā)現(xiàn)有人從受體角度，有人從配體角度，還有從分子動力學角度、力學角度、深度學習角度等做分子設計。盡管方法各式各樣，但幾乎所有的科研論文都和計算沾點邊。這也說明，大家都希望能借助計算方法讓分子設計更有效。

《醫(yī)健AI掘金志》：記得您博士畢業(yè)是在2010年，這一年也是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的分水嶺，之前是仿制藥時代，之后是創(chuàng)新藥時代。為何當時決定去醫(yī)科院藥物所工作，沒想過去藥企嗎？

汪小澗：沒錯，我整個研究生期間，中國藥企依然以仿制藥為主。包括現(xiàn)在國內(nèi)藥企的研發(fā)和商業(yè)模式，都是想更快、更多地把國外藥物品種仿制出來銷往市場。

這個問題無法回避，到現(xiàn)在為止仿制藥也是中國藥企最關鍵的收入。所以能感受出來，當時藥企的研究模式、技術手段，相對科研院所都略差一些。

而且仿制藥和創(chuàng)新藥是兩套思路，前者是在存量業(yè)務上放供給、降價格、爭取各種政策鼓勵扶持（比如集采）；后者是在增量業(yè)務上找對方向、建立專利保護。

再加上我求學過程中從沒有接受過仿制藥方面的培訓，做的都是新分子，研究思路上也很難對齊。在我們的受教育觀念里，有志于新藥發(fā)現(xiàn)的人才大多都是以研究所為起點。

比如中國醫(yī)學科學院藥物研究所的老一輩科研人員創(chuàng)制了丁苯酞，雙環(huán)醇以及人工麝香等為代表的原創(chuàng)新藥。

《醫(yī)健AI掘金志》：和其他高校相比，醫(yī)科院藥物所在藥物設計上有哪些側重，研究特色是什么？

汪小澗：單純從研發(fā)能力看，跟中國藥科大學和國內(nèi)知名大學藥學院，上海藥物所等都相差不大，技術、人才以及文獻資源基本各大高校和研究院所都有。但是醫(yī)科院藥物所一直以來都有較完整的產(chǎn)學研體系，這是一些高校所不具備的優(yōu)勢。

第一，1958年藥物所建立之初，就以重大疾病防治藥物為主要方向，堅持以創(chuàng)新藥物為重點。

下設合成藥物化學、天然藥物化學、藥理學、藥物分析、生物合成、新藥開發(fā)等研究科室，學科建設完整。我所在的合成藥物化學研究室，是我所的重點科室之一，走出了黃量院士、梁曉天院士等老一代科學家。

第二，大家有所耳聞的北京協(xié)和藥廠，一廠二廠都隸屬于藥物所，負責產(chǎn)學研轉化。

也就是說，所有課題以產(chǎn)業(yè)化為導向，一旦發(fā)現(xiàn)有苗頭的候選藥物，可以立刻組織人手做臨床前的開發(fā)研究。

所以我們的外包極少，只有在技術受限的項目上才選擇外包，不像有些biotech公司可能把整個合成或者藥理活性評價都外包出去。這樣做還有一個好處，臨床前的大部分工作都是自研，保證了數(shù)據(jù)可靠性。

第三，創(chuàng)新藥帶來的收入也很可觀，我們所得以持續(xù)推進新藥研發(fā)。

比如上面提到的雙環(huán)醇，生產(chǎn)權直接轉給了北京協(xié)和藥廠，大概每年能帶來10多億的收入。丁苯酞轉給了石藥集團，年收入60- 70 億。人工麝香也是一個獨家品種。

《醫(yī)健AI掘金志》：中國創(chuàng)新藥自主研發(fā)，大概從2010年開始建立完整的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。您在報告中提到，創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)亟待變革性新模式，是指哪些地方需要變革？

汪小澗：我們一直在講一句話，帶量采購常態(tài)化下，仿制藥高毛利時代已經(jīng)結束，國內(nèi)創(chuàng)新藥面臨爆發(fā)期。

新階段下有三種情形：傳統(tǒng)藥企轉行做新藥、新成立的創(chuàng)新藥公司小步快跑，還有一部分CRO、CDMO公司幫助藥企轉型。

總體來說，它們?yōu)榱藴p小做新藥的風險，都在引入新技術，所以無論是CADD還是AIDD，只要能起到事半功倍的效果，大家都會積極采納。所以我認為，前端的計算能力并不是最卡脖子的地方。

最關鍵的在于什么？

第一、要做什么分子？

第二、怎樣做才能通過臨床？

后者好理解，更多考驗人的耐力、團隊專業(yè)性、公司財力。

在我上學時，看到很多新藥研發(fā)死在臨床II 期，甚至III期，快要能成功的時候失敗了。當時我以為是藥物質量造成的，安全性、有效性等各方面的性質可能不是最優(yōu)。

但后來經(jīng)歷更多了才發(fā)現(xiàn)，很多情況下是研究團隊水平較低、臨床方案沒有針對性、甚至有些公司是財力不足，導致這些分子最終沒有通過臨床研究。

我相信，至少有一半以上的新藥沒有過臨床，都不是因為新藥本身，更多可能是因為產(chǎn)品本身的盈利能力和公司的整體戰(zhàn)略方向。

像我們知道的全球藥企TOP10，輝瑞（美國）、默沙東（美國）、艾伯維（美國）、強生（美國）、諾華（瑞士）、百時美施貴寶（美國）、羅氏（瑞士）、賽諾菲（法國）、阿斯利康（英國）、葛蘭素史克（英國），他們?nèi)绻麚尣坏侥骋粋€新分子研發(fā)的前三名，寧愿不做。

也就是說，這個分子完全有可能能夠成為新藥，僅僅是因為公司策略或者利潤率不夠被公司叫停。

就像此前麻省理工學院Andrew Lo主任說的一句話，“即使一個藥物開發(fā)有成功的可能性，即使它每年會產(chǎn)生數(shù)億美元的收入，但是，這也不足以證明，將公司的資源投入到該藥物上是合理的。因為同樣的資源，可能可以開發(fā)出另一種價值10億美元的藥物?！?/p>

所以，如果把這一切都歸結為科學問題，顯然是不太合適的。

那么對于前者來說，要做什么分子也就成為藥物研發(fā)中至關重要的一環(huán)。

之前藥物化學更多是靠化學方法堆化合物，分子設計所占的比例并不大。很多人認為只要化合物達到一定數(shù)量，質量上一定有所突破。

有個數(shù)據(jù)是，碩士生畢業(yè)前要完成30-40個新化合物的合成，博士生的這一標準為60-80個，碩博連讀生則為80-100個。

科研不能光靠蠻勁，這樣的結果是科研人員在化合物質量上花的心思少了，總是奉行“測了活性再說”的原則?，F(xiàn)在很多科研機構依然在走這條路，雖然嘴上說要重視質量，但在操作環(huán)節(jié)他們還是在做更多的化合物，從而顯示其工作量。

這其實也受限于技術，當時包括現(xiàn)在沒有一個特別有效的研究方法，只能期待數(shù)量多了，從中找到一兩個或若干個好的化合物。

所以我覺得，現(xiàn)在技術方法多了，中國想要轉型創(chuàng)新藥，亟需變革發(fā)展模式：國家要以臨床需求為導向，鼓勵各個科研院所、企業(yè)去做新藥。

藥物創(chuàng)新最佳路線和組合應該是從事臨床研究的人發(fā)現(xiàn)問題、開展基礎研究的人闡明機制、研究化學的人合成功能分子、從事藥理學研究的人開展體內(nèi)外生物活性和安全性評價。這就要求要把臨床醫(yī)學、基礎醫(yī)學、生物學和化學等知識進行很好的整合，要思考把研究的內(nèi)容如何用到人體上，最終達到治療疾病的目的。

如果一味地堆徹化合物的數(shù)量，無論從效率上還是時間上都是非常大的短板。

孫子兵法的第一句話就是：兵者，國之大事，死生之地，存亡之道，不可不察也。這句話對我們開展藥物研發(fā)也有指導意義。

做一個新藥，瞄準任何一種疾病、選中任何一個靶點、確立任何一個課題，都需要一個團隊，甚至幾代人的努力，絕不能一拍腦袋就上了。現(xiàn)在更多要推演、推算，在做分子之前，心里就要有七成的底，要能真正從早期試驗中就展示出藥效或安全性的特色才能讓產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展起來。

最終，我們要從一個“勞力型”的工作模式，轉化為以推演、推算的“腦力型”的工作模式。

《醫(yī)健AI掘金志》：談到AI 制藥行業(yè)，大家會覺得這個領域出成果太慢。自從2012年首家AI制藥公司成立，至今已經(jīng)十多個年頭，依然沒有一款藥物成功獲批上市，甚至進入臨床試驗的藥物都鳳毛麟角。這是為什么？對您來說，AI能給藥物發(fā)現(xiàn)和設計帶來哪些幫助？

汪小澗：AI已經(jīng)在很多領域證明能力，或者部分證明能力，唯獨醫(yī)療領域對新技術的反饋速度較慢。

為什么？

拿2018年那場風靡全球的人機大戰(zhàn)來說，為什么谷歌的AlphaGo能夠掀起AI浪潮，關鍵在于“快反饋”。

它只要在電視直播下打敗人類中水平最高的棋手，就能立刻能感覺到它的神奇。像柯潔、李世石，他們和AI連下幾局都被“剃光頭”，這種對比非常明顯，甚至柯潔殺得淚灑賽場，哽咽道“它太完美，我不知道怎么贏它?！蹦鞘撬腥硕既菀足懹浀囊荒?。

隨后AI技術大量應用在圖像識別、無人駕駛、以及蛋白質結構領域，這種應用不是隨意選擇的。

對于圖像識別，你的臉一放上去，名字、公司等信息就能立刻識別出來。

對于無人駕駛，只要司機在路上開得又快又穩(wěn)，就能證明AI技術沒問題。

而在生物學領域，谷歌的DeepMind也很聰明，做的是蛋白的結晶。因為蛋白結晶出來以后，跟PDB數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)庫里的結構都是經(jīng)過X射線、核磁、冷凍電鏡等試驗技術測得的，結果真是可靠）一比，就能立刻知道對錯。

但在醫(yī)藥領域，你說這是AI做出來的新藥，需要很多人、很長時間去證明。這是一個非常慢的反饋。等新藥出爐后，再去追溯到底是AI設計出來的，還是人類專家設計出來的，就不好說了。

從我們的角度看，AI能夠加速我們的實驗設計，甚至能夠給出新穎的分子結構，但這個分子結構真的不用后期改造了嗎？

專家就真的那么聽話，只合成一個分子，不合成一些衍生物嗎？

就算專家只在結構上做了一個小的改動，比如氫變成了氟，甲基變成了羥甲基，那也是人工加工的痕跡。 所以到底哪些算做專家的神來之筆，還是AI的無心設計？這個很難說。

AI真正的技術突破是2018年，由于圖像識別，深度學習方面的突破，在此之后人工智能、機器學習等字眼頻繁進入大眾視野?，F(xiàn)在一些AI公司，像英矽智能、晶泰科技、深勢科技、望石智慧，這都是很知名的AI公司，他們大概也是這個時間點成立，所以從2018年至今沒做出藥物來很正常。

而且，這些公司更多是計算機背景，也要花時間學習藥物知識、籌建團隊、摸索方法、尋找資金，所以我覺得，目前能到達臨床I期的藥物就很不容易了。

我并不覺得“慢”就是壞事，尤其是在藥品研發(fā)推向臨床時，做更多的實驗挖掘實際上都是為了早點把藥的特點搞清楚，這點很重要。

從整個流程上看，創(chuàng)新藥首先從實驗室發(fā)現(xiàn)新的分子或化合物開始，經(jīng)過動物實驗了解其安全性以及毒性反應，了解在動物體內(nèi)的代謝過程，作用部位，和作用效果，再經(jīng)過首次人體試驗，經(jīng)歷I期II期，III期臨床試驗，證實安全有效及質量可控制之后，才可以獲得藥物監(jiān)管機構的批準。

前面化合物階段，AI確實可以加快一些實驗行為，但后面動物的長毒試驗必須是9個月以上，這個時間是跑不掉的，不是說加入了AI 就能少做一段時間。再往后，進入臨床階段，AI能夠參與的工作就更少了。

《醫(yī)健AI掘金志》：CADD和AIDD，或者說AI方法跟物理方法，各自有哪些優(yōu)缺點，未來兩者要融合發(fā)展嗎？

汪小澗：目前CADD還是我們最常用的分子設計手段。這種方法比較直觀，可以看到小分子和蛋白的結合模式，從而讓我們進一步設計分子。雖然現(xiàn)在也有不錯的AI工具，但是在分子設計領域，無論是小分子還是蛋白三維表示，還存在一些缺陷。 

另外，盡管AI能夠幫助分子設計，但它無法完全替代人類智慧。一是慢反饋， 二是生物學數(shù)據(jù)很少，而且質量不高，能夠做出一個有效的AI方法，像圖像識別，無人駕駛等取得那么明顯的成功，目前還很難實現(xiàn)。

所以未來一段時間內(nèi)，特別是生命科學這一塊，CADD、AIDD以及專家經(jīng)驗，一定是三者融合發(fā)展的模式。

最近ChatGPT的誕生，是AI智力涌現(xiàn)的結果，這種智力的提升并非是模型本身的變化，而是隨著參數(shù)變大而不斷提高，例如當參數(shù)量比較少時只能做簡單的語言理解，參數(shù)量增加后就逐漸可以做推理類的數(shù)學題等。

在近期的計算機發(fā)展史上，很長時間沒有看到過如此驚艷的發(fā)展。以至于很多國家都開始限制它的使用，比如美國限制學生用它寫作業(yè)，限制教授拿它寫論文，暫停馬斯克等人的研發(fā)訓練。

但未來不排除有更優(yōu)秀的AI出現(xiàn)。屆時AI或許不會取代人，但是會用AI的人一定會取代不用AI的人。

《醫(yī)健AI掘金志》：AI制藥兩條路線，AI+分子，AI+疾病。近期由ChatGPT帶火的AI大模型，會如何參與到兩種路線中？

汪小澗：前者是利用自研的算法去發(fā)現(xiàn)新的分子，并且將大量有關靶點、疾病、臨床試驗和實驗室數(shù)據(jù)投喂給算法，以預測新分子的物理化學參數(shù)、結合分數(shù)、與藥物相似的特征等屬性，挑選出具有成藥潛力的分子，帶入臨床。比如，英矽智能、晶泰科技。實際上，我現(xiàn)在就是以分子為導向。

后者是將藥物的研發(fā)流程反了過來，先在微觀的層面找到基因和疾病的關聯(lián)，再去尋找控制基因表達、抑制疾病發(fā)作的藥物。比如，Insitro、哲源科技。AI+疾病偏醫(yī)學，但分子偏向治療。醫(yī)學治療要大得多，它與疾病的發(fā)生、發(fā)展、預防、診斷等相關因素都有關系。

ChatGPT的上線，意味著語言類AI底層技術NLP顯著進步，同時啟示AI其他領域應用更高效率的Transformer和產(chǎn)出更類人的RLHF算法。

在分子生成方面，AI+分子可以仿照ChatGPT的想法，通過一些分子生成的軟件或分子生成的算法，為大家?guī)砀嗟姆肿?。實際上，現(xiàn)如今人類發(fā)現(xiàn)的分子比真正的化學空間小得多，相當于地球在宇宙中的這樣的一個對比。

AI+疾病這塊，ChatGPT可以為診療可能帶來一定的突破。

微軟的Bing已經(jīng)開始用ChatGPT進行搜索，這種技術也可以用到醫(yī)療場景。比如，病人過去都是問醫(yī)生，希望醫(yī)生能夠提供病情診斷，治療建議。但醫(yī)生畢竟是少數(shù)，不用醫(yī)生的能力也不在一個層次，如果AI能做出不錯的診療，做出ChatGPT for medicine，for diagnosis，那么對醫(yī)患來說都是好事。

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