你能想象，有著“十年、十億美元”定律的制藥行業(yè)，有朝一日，會(huì)將這兩個(gè)數(shù)字縮短到“18個(gè)月”和“260萬(wàn)美元”嗎？

這件事情，在AI技術(shù)的幫助下，真的實(shí)現(xiàn)了。

近日，AI制藥公司英矽智能宣布，利用人工智能技術(shù)發(fā)現(xiàn)新機(jī)制特發(fā)性肺纖維化藥物，這在全球范圍內(nèi)是一個(gè)標(biāo)志性的里程碑事件。

英矽智能首席科學(xué)官任鋒博士表示，我們通過(guò)人工智能發(fā)現(xiàn)了治療具有廣泛適應(yīng)癥的創(chuàng)新靶點(diǎn)；同時(shí)，通過(guò)人工智能產(chǎn)生了全新的小分子化合物，并且一直把這個(gè)化合物推到臨床侯選化合物。

據(jù)雷鋒網(wǎng)了解，目前，該化合物已經(jīng)通過(guò)了體外測(cè)試、體內(nèi)測(cè)試，即將進(jìn)入臨床研究階段，目標(biāo)是今年年底將臨床候選化合物推向臨床。

3月2日，啟明創(chuàng)投、創(chuàng)新工場(chǎng)以及英矽智能聯(lián)合舉辦了一場(chǎng)線上高端對(duì)話 —— 從 “AI＋醫(yī)療” 到數(shù)字醫(yī)療：機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

啟明創(chuàng)投主管合伙人梁颕宇女士、創(chuàng)新工場(chǎng)董事長(zhǎng)兼CEO李開(kāi)復(fù)博士、英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Alex Zhavoronkov博士、首席科學(xué)官任鋒博士共同圍繞英矽智能以及制藥行業(yè)的前景進(jìn)行了討論。

制藥行業(yè)的通用性難點(diǎn)

新藥研發(fā)，是人類發(fā)展中最復(fù)雜、最具風(fēng)險(xiǎn)和耗時(shí)最漫長(zhǎng)的技術(shù)研究領(lǐng)域之一。

要想發(fā)現(xiàn)一種藥物，需要許多生物、化學(xué)和醫(yī)學(xué)方面的高智商和高技能的專家。整個(gè)過(guò)程需要耗費(fèi)數(shù)十年，數(shù)十億美元，且失敗率達(dá)90%以上。

2020年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)53款新藥上市，其中35種是小分子藥物，這是史上新藥獲批數(shù)量最高的一年。

而且這些藥物中的許多都是針對(duì)已知分子靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)能夠作用于廣泛適應(yīng)癥新靶點(diǎn)的新分子是極其罕見(jiàn)的。

英矽智能首席科學(xué)官任鋒博士表示，制藥行業(yè)面臨幾個(gè)共同的痛點(diǎn)：

第一，如何找到合適的靶點(diǎn)或者全新的靶點(diǎn)來(lái)治療某種疾病

第二，找到靶點(diǎn)之后如何發(fā)現(xiàn)或者發(fā)明全新的化合物，去針對(duì)靶點(diǎn)推向臨床

第三，如何設(shè)計(jì)好的臨床方案去減少臨床上的不可預(yù)測(cè)性

藥物研究的低效率問(wèn)題，主要是由于生物系統(tǒng)的巨大復(fù)雜性和人類對(duì)自然運(yùn)作方式的有限理解，這些客觀因素決定了，藥物研發(fā)本就是一個(gè)壁壘極高的行業(yè)。

然而，藥物研發(fā)“燒錢”的另一個(gè)重要因素，是次優(yōu)的研發(fā)(R&D)流程。

大型制藥公司復(fù)雜而繁瑣的工作流程，以及不同藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程階段之間的顯著脫節(jié)。

在傳統(tǒng)的流程中，生物學(xué)研究是由一家公司完成的，而化學(xué)研究則是由另一個(gè)部門甚至是另一家公司主導(dǎo)進(jìn)行的，隨后的臨床研究又是由另一個(gè)部門或機(jī)構(gòu)進(jìn)行的。

英矽智能表示，這些階段的過(guò)渡，例如靶點(diǎn)驗(yàn)證到苗頭化合物發(fā)現(xiàn)兩個(gè)階段的過(guò)渡，很多好的想法、投入的巨額資金可能就會(huì)付諸東流。

AI為什么能在制藥行業(yè)有所作為？

這是因?yàn)椋F(xiàn)階段的人工智能發(fā)展依賴于數(shù)據(jù)，尤其是高質(zhì)量的大數(shù)據(jù)集。而藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的每一步都會(huì)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)為現(xiàn)代人工智能技術(shù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

特別是在疾病假設(shè)和靶點(diǎn)識(shí)別階段。

深度學(xué)習(xí)模型和自然語(yǔ)言處理技術(shù)在建模大型復(fù)雜多維數(shù)據(jù)集，如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、臨床數(shù)據(jù)、靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和非結(jié)構(gòu)化文本（研究論文、專利、科研經(jīng)費(fèi)等）方面的作用已經(jīng)被多數(shù)的研究者證明是有用武之地的。

去年12月，DeepMind旗下AlphaFold2破解“蛋白質(zhì)折疊預(yù)測(cè)”問(wèn)題，可以算得上是“AI+新藥”最大的新聞。

這個(gè)困擾生物學(xué)界50多年的重大難題正被AI破解，AlphaFold 的突破 “將改變一切”。

因此，從去年開(kāi)始，多家AI制藥公司相繼獲得規(guī)模不小的融資，其技術(shù)也被很多制藥和生物技術(shù)公司廣泛采用，用于虛擬篩選或數(shù)據(jù)分析等特定任務(wù)。

然而，在線上對(duì)話環(huán)節(jié)中，李開(kāi)復(fù)也表示，“AlphaFold在非常難的蛋白折疊問(wèn)題上做出超越人的能力。但是，坦誠(chéng)地說(shuō)，那是在單點(diǎn)上超越人。新藥研發(fā)的總體過(guò)程仍然是一系列連接不佳的各個(gè)階段，沒(méi)有一個(gè)整體有效的從錯(cuò)誤中學(xué)習(xí)的反向傳播元素?！?/p>

他提及的正是此前提到的研發(fā)流程“脫節(jié)”問(wèn)題。

李開(kāi)復(fù)補(bǔ)充到，“只有將人工智能用于藥物發(fā)現(xiàn)各個(gè)階段，并搭建一個(gè)從假說(shuō)到臨床前和臨床階段的一體化的系統(tǒng)，才能實(shí)現(xiàn)真正的顛覆性轉(zhuǎn)變。”

英矽智能的AI故事

回到這次英矽智能的成果。

在病種的選擇上，英矽智能的切入點(diǎn)比較好：特發(fā)性肺纖維化（IPF）。這是一種廣泛的疾病，僅限于肺部，好發(fā)于中老年人群。隨著病情的發(fā)展，患者的健康逐漸惡化，可能危及生命。

目前來(lái)講，針對(duì)特發(fā)性肺纖維化的治療手段非常有限，目前的藥物有吡非尼酮和尼達(dá)尼布。

在用藥第一年，這兩個(gè)化合物可以減緩用力肺活量的降低，但是對(duì)于血氧飽和度沒(méi)有明顯的改善，藥物有明顯的缺陷。

盡管如此，這兩個(gè)藥物在2019年的銷售額也達(dá)到了30多億美元。

從2016年開(kāi)始，英矽智能在藥物設(shè)計(jì)方面研究出生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)(GAN)技術(shù)。

從實(shí)現(xiàn)的過(guò)程來(lái)看，英矽智能利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基于年齡和不同類型的纖維化進(jìn)行訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的生物靶點(diǎn)，并生成了能夠作用于特發(fā)性肺纖維化 (IPF)這一非常難治疾病的一個(gè)新的小分子。

據(jù)雷鋒網(wǎng)了解，英矽智能的人工智能系統(tǒng)，包括生物問(wèn)題解決引擎PandaOmics和化合物生成引擎Chemistry42。

這兩個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行相應(yīng)的配合，集成了數(shù)百個(gè)人工智能模型，每個(gè)模型負(fù)責(zé)一項(xiàng)特定的任務(wù)。

利用PandaOmics發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的能夠作用于廣泛適應(yīng)癥的靶點(diǎn)，Chemistry42平臺(tái)利用這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)作為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了一類新型的小分子抑制劑。

此外，AI平臺(tái)上還包括了一個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)引擎 InClinico，用于預(yù)測(cè)臨床研究的成功率、指導(dǎo)正確的臨床研究方案。

為了成功獲取臨床前候選藥物，Insilico設(shè)計(jì)并合成了不超過(guò)80個(gè)分子，其中有幾個(gè)分子達(dá)到臨床前候選化合物的水平，這是迄今為止取得的前所未有的命中率。

并且，整個(gè)研發(fā)過(guò)程僅耗費(fèi)短短18個(gè)月，研發(fā)成本相當(dāng)于類似項(xiàng)目的十分之一。

這樣的成果，已經(jīng)相當(dāng)驚人。

事實(shí)上，早在兩年前，英矽智能的AI技術(shù)就已經(jīng)展現(xiàn)出了非常大的潛力。

雷鋒網(wǎng)了解到，2018年，英矽智能發(fā)表了一項(xiàng)研究，公開(kāi)了首個(gè)采用Entangled Conditional Autoencoder (ECAAE) 糾纏條件式自動(dòng)編碼器生成的JAK3抑制劑，并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

彼時(shí)，英矽智能的引擎已經(jīng)可以為G蛋白偶聯(lián)受體和其他靶點(diǎn)類別實(shí)現(xiàn)合理的命中率。

2019年，英矽智能在短短21天內(nèi)預(yù)測(cè)了一個(gè)眾所周知的纖維化疾病靶點(diǎn)分子，并成功地在體外和體內(nèi)驗(yàn)證了預(yù)測(cè)。

研究結(jié)果發(fā)表在了《自然-生物技術(shù)》雜志上，并獲得資深新藥發(fā)現(xiàn)專家和科研人員的反饋。

AI制藥的中國(guó)式創(chuàng)新

2019年，英矽智能完成了3700萬(wàn)美元的B輪融資，由啟明創(chuàng)投領(lǐng)投，跟投方包括斯道資本、F-Prime Capital、禮來(lái)亞洲基金、創(chuàng)新工場(chǎng)、百度風(fēng)投、蘭亭投資、BOLD Capital Partners等其他投資方（包括A輪投資方）。

自成立以來(lái)，Insilico Medicine已經(jīng)發(fā)表了150多篇論文，并在100多場(chǎng)會(huì)議上公開(kāi)分享多項(xiàng)成果。

成立之初，英矽智能也曾遭到過(guò)質(zhì)疑。

例如，早期的模型用來(lái)生成的分子不夠多樣化，或者不容易合成，而且靶點(diǎn)是大眾已熟知的，或者容易通過(guò)已知的苗頭化合物優(yōu)化得到。

不過(guò)，在幾年的時(shí)間里，隨著深度學(xué)習(xí)模型的豐富，這樣的問(wèn)題正在逐步解決。

在對(duì)外合作上，英矽智能也拿下不少大藥企的單子，包括默克、輝瑞、勃林格殷格翰、安斯泰來(lái)、強(qiáng)生制藥子公司楊森制藥等。

2020年11月，英矽智能將Chemistry42生成化學(xué)AI平臺(tái)整合到默克集團(tuán)的高性能計(jì)算基礎(chǔ)設(shè)施上，以實(shí)現(xiàn)快速高效的藥物設(shè)計(jì)

啟明創(chuàng)投主管合伙人梁颕宇表示，AI在醫(yī)療領(lǐng)域第一個(gè)大規(guī)模的應(yīng)用是AI+影像，這也得益于AI圖像識(shí)別技術(shù)發(fā)展的成熟。

但是，還有很多AI沒(méi)有介入的領(lǐng)域，很多問(wèn)題更復(fù)雜，需要更長(zhǎng)的時(shí)間、更系統(tǒng)化的解決方案。而藥物研發(fā)領(lǐng)域就是未來(lái)的一條黃金賽道。

在梁颕宇看來(lái)，中國(guó)將成為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的重要力量，中國(guó)將在藥物的原發(fā)性創(chuàng)新上成為引領(lǐng)者和推動(dòng)者。

這也是為什么，2019年，英矽智能將總部從美國(guó)馬里蘭州約翰霍普金斯大學(xué)移到香港。

Zhavoronkov表示，未來(lái)5年內(nèi)，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)將迎來(lái)一場(chǎng)大爆發(fā)，中國(guó)會(huì)成為世界的醫(yī)藥創(chuàng)新中心。

主要原因之一在于：“中國(guó)政府正在創(chuàng)造絕佳的環(huán)境，要求國(guó)內(nèi)的制藥公司進(jìn)行創(chuàng)新?！?span style="color: #FFFFFF;">雷鋒網(wǎng)

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