雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng))消息，1月5日，由端到端人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布，公司已發(fā)現(xiàn)兩款靶向PHD2的臨床前候選化合物ISM012-077和ISM012-042，分別用于治療腎性貧血和炎癥性腸炎。

研究表明，PHD2在調(diào)節(jié)HIFα的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性方面起著關(guān)鍵作用，而HIFα是細(xì)胞對(duì)缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)氧氣供應(yīng)有限時(shí)，HIF可以通過(guò)增加EPO的產(chǎn)生來(lái)刺激紅細(xì)胞的生成。

此外，HIF1α通過(guò)誘導(dǎo)腸道屏障保護(hù)基因的表達(dá)，也被認(rèn)為是IBD的一個(gè)保護(hù)性調(diào)節(jié)因子。因此，PHD2 抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)HIF 蛋白含量，對(duì)于貧血及炎癥性疾病治療具有積極意義。

本次英矽智能發(fā)現(xiàn)的兩款靶向PHD2的小分子抑制劑ISM012-077和ISM012-042，具有新穎的分子骨架及由共晶結(jié)構(gòu)證實(shí)的獨(dú)特結(jié)合模式。

其中，ISM012-077是一款潛在best-in-class的PHD2抑制劑，通過(guò)促紅細(xì)胞生成素誘導(dǎo)和改善鐵的利用來(lái)促進(jìn)紅細(xì)胞生成以此治療腎性貧血，在體外和體內(nèi)臨床前研究中均表現(xiàn)出卓越的安全性。

ISM012-042是一款潛在first-in-class高腸道暴露量的PHD2抑制劑，通過(guò)促進(jìn)腸道屏障保護(hù)基因的表達(dá)來(lái)治療炎癥性腸炎。

在生成化學(xué)人工智能平臺(tái)Chemistry42的賦能下，英矽智能在項(xiàng)目啟動(dòng)后的12個(gè)月內(nèi)合成和測(cè)試了約115個(gè)化合物，并發(fā)現(xiàn)了這兩款臨床前候選藥物。

目前，公司已經(jīng)啟動(dòng)了用于新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的研究，以盡快開(kāi)始這兩款候選藥物的臨床試驗(yàn)。

英矽智能首席科學(xué)官任峰博士表示，“腎性貧血和炎癥性腸炎影響著龐大的患者群體，迫切需要有效且安全的藥物。我非常高興看到英矽智能在強(qiáng)大的生成化學(xué)人工智能平臺(tái)的支持下，能夠高效地發(fā)現(xiàn)具有高度新穎性、良好療效和安全性的候選藥物來(lái)治療這些疾病。無(wú)論是通過(guò)內(nèi)部研發(fā)或是與外部合作的方式，我們將快速推進(jìn)這兩款臨床前候選藥物，盡早為亟需的患者展開(kāi)臨床試驗(yàn)。”

英矽智能首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示，"從項(xiàng)目啟動(dòng)到提名臨床前候選藥物花了12個(gè)月，這證明了人工智能平臺(tái)的力量。PHD2是一個(gè)成熟的靶點(diǎn)，我們使用生成化學(xué)人工智能平臺(tái)Chemistry42設(shè)計(jì)具有特定高腸道暴露量屬性的分子，用于治療炎癥性腸炎，這是一個(gè)全新的適應(yīng)癥。同時(shí)，我們認(rèn)為這個(gè)靶點(diǎn)與抗衰老和長(zhǎng)壽密切相關(guān)，值得進(jìn)一步探索。"

值得注意的是，調(diào)控HIF1α相關(guān)研究的氧感知通路曾在2019年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。研究表明，氧感應(yīng)機(jī)制在生理學(xué)中的新陳代謝、免疫反應(yīng)和適應(yīng)運(yùn)動(dòng)等都有極其重要的作用。

氧氣調(diào)控因子HIF在貧血、癌癥、心血管疾病等多種疾病治療領(lǐng)域潛力無(wú)限，作為HIF的主要的調(diào)節(jié)器PHD已成為科學(xué)界調(diào)控HIF水平的重要陣地。我們期待更多的創(chuàng)新療法誕生，造福于全球未被滿足的醫(yī)療需求。

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