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| 本文作者： 任平 | 2022-08-16 13:35 |
每次看到家中曇花盛開，周耀旗會想到自己的科研生活：長時間寂靜，一霎那綻放。這些年里，他找到了一種打理自己的方式，就是把自己的經(jīng)驗教訓(xùn)寫進博客。他樂于將個人的故事與公眾分享，如同他總會接納外界的聲音。
當全世界都沉浸在進入新世紀的喜悅時，37歲的周耀旗在家中挑燈夜戰(zhàn)，他憋了一口氣，要寫出一份最好的申請書，拿到他獨立研究時的第一筆經(jīng)費。
從2000年開始，每年的申請季，周耀旗就會陷入時刻琢磨申請書的狀態(tài)。但直到第三年，他才拿到首筆經(jīng)費。
周耀旗的女兒曾在日記中寫道，“有幾次，爸爸剛放下懷里的電腦，才夾了一筷子菜，突然想起什么，沖向沙發(fā)，抓起電腦，乒乒乓乓一陣敲打?！?/p>
那是周耀旗的第一份教職，學(xué)校坐落在紐約州第二大城市布法羅。
彼時，那位剛從哈佛大學(xué)離開的博士后，師從諾貝爾獎獲得者Martin Karplus、直博就讀于楊振寧所執(zhí)教的紐約州立大學(xué)石溪分校、八十年代中美化學(xué)研究生項目中的兩百余人之一，在20世紀剛剛結(jié)束時，結(jié)束了他16年的求學(xué)歲月。
在外界看來，那些經(jīng)歷本應(yīng)是周耀旗最大的榮耀與敲門磚，但從他做獨立研究的那一刻，所有的光環(huán)仿佛消失了。
他困頓、焦慮、沮喪、又重振旗鼓，用新成果對抗失敗。
在那些漫長的探索中，有一條周耀旗始終堅持著的科研主線——蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)里的二面角的預(yù)測。他自嘲，做的是科研中的“邊角料”工作，卻將那些不起眼的工作做到極致。
正是有那些積累，讓他第一個把深度學(xué)習(xí)方法應(yīng)用到蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測中。早在谷歌大熱的AlphaFold出現(xiàn)之前，就與團隊發(fā)展了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回歸預(yù)測蛋白質(zhì)真實二面角，推斷出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測方法，是端對端的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)外的實現(xiàn)。
在科研的另一面，周耀旗的經(jīng)歷同樣吸引人。
他離家張家港，學(xué)至中科大，東征紐約直博，西至加州創(chuàng)業(yè)，輾轉(zhuǎn)重回紐約，博士后南下北卡，又北上哈佛，在布法羅、印地安納、澳洲，度過了二十年的教學(xué)歲月。
從周耀旗身上，我們能看到一個科研人如何延續(xù)學(xué)科中的最小分支，也能看到一個人的三十年，是如何創(chuàng)業(yè)折返、三換導(dǎo)師、四次跳槽，以及無數(shù)次經(jīng)費被拒的經(jīng)歷。
如今，在與祖國闊別了36年后，周耀旗來到代表中國40年發(fā)展奇跡的城市，在深圳灣實驗室里，開始新的故事。
“沒主見、不主動、不愛說話，只有學(xué)習(xí)好一點?！边@是周耀旗的父親給他的評價。
1963年，周恩來在上?？茖W(xué)技術(shù)工作會議上，強調(diào)實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)現(xiàn)代化時，周耀旗出生了。
六十年代，周耀旗的家鄉(xiāng)張家港依港而興，成為那個年代最早對外開放的窗口。那時的周耀旗不會想到，自己將從這個小港口出發(fā)，在大洋彼岸開始36年的異國生活。
周耀旗在國內(nèi)讀書時有兩個重要經(jīng)歷，一次是提前沖刺高考，一次是意外獲得出國機會。
1979年，讀高二的周耀旗作為畢業(yè)生參加高考，盡管高一時沖擊未果，但這一次，他順利考進了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，并以化學(xué)高分的成績錄取到近代化學(xué)系。
至于為何學(xué)起了化學(xué)，周耀旗說道，79年的高考化學(xué)特別難，自己倒是發(fā)揮不錯，也就因為這個優(yōu)勢，填了中科大的近代化學(xué)系。
后來，周耀旗才知道，那一年，全國有468萬學(xué)生走進考場，錄取約28萬，錄取率不足6%，而他就是當中幸運的一份子。
周耀旗在中科大校門口
第一次去外省上大學(xué)，16歲的周耀旗有些忐忑不安，但班里同齡人不少，也就很久適應(yīng)了。
他有一本小本子，上面記錄了很多靈光乍現(xiàn)的“民科”想法，比如人死后會不會投胎、太陽系、原子和夸克結(jié)構(gòu)的關(guān)系，什么樣的老師最受歡迎，其中一些小文章還登過中科大?？?。
在同學(xué)看來，周耀旗特別喜歡胡思亂想，還有點專攻旁門左道，好幾門課徘徊在及格線，外號“愛因斯坦”。
好在七、八十年代，學(xué)術(shù)氣氛高漲，李政道、楊振寧、丁肇中等華人接連獲得諾貝爾物理學(xué)獎，周耀旗那些稀奇古怪的想法算不上離經(jīng)叛道，還暗中為他從事需要冥想的理論研究打下了基礎(chǔ)。
在中科大的五年（五年制本科）里，周耀旗瘋狂讀書，彌補了少時無書可讀的窘迫。
轉(zhuǎn)眼到了1984年的夏天，大學(xué)生活就要結(jié)束時，周耀旗突然有了一股迷茫感，他也像大多數(shù)畢業(yè)生一樣，對走向社會手足無措，他不止一次想，“自己還這么小，資歷尚淺，能到社會上做些什么呢？”
大多數(shù)同學(xué)考研，周耀旗也跟風(fēng)，幸運的是，他幾乎沒有備考，順利考上了本校的理論化學(xué)研究生。
此時的周耀旗還沒想到，就是這緊要的一步，改變了他一生的命運。
上世紀八十年代，鄧小平關(guān)于出國留學(xué)的指示促成了三大項目：CUSPEA（中美聯(lián)合物理研究生招生計劃）、CUSBEA（中美聯(lián)合生物研究生招生計劃）、以及CGP（Chemistry Graduate Program）——中美化學(xué)研究生項目。
在那段持續(xù)了五年的CGP項目中（1982-1986），共用242名化學(xué)系學(xué)生奔赴美國和加拿大，成為國內(nèi)開啟基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵。
1984年，周耀旗所在的中科大分到了6個出國統(tǒng)考名額。按照遴選標準，需要在有出國意向的應(yīng)屆中國化學(xué)系研究生考生中統(tǒng)一考試，擇優(yōu)錄取。
但考試結(jié)束，有幾個學(xué)生因為英語和政治沒過及格線，以數(shù)分之差落榜出國統(tǒng)考。
6個名額遲遲不滿，中科大近代化學(xué)系的系主任突然想到周耀旗——已經(jīng)考上本校研究生，雖然沒有出國意向，去充個數(shù)也好。
出乎大家的意料，當年的CGP考試僅有3個中科大學(xué)生通過了兩輪篩選，而出國排名的最末尾，就是周耀旗。
對冷不丁竄出來的周耀旗，老師和同學(xué)都大為震驚，稱他是系里的一匹“黑馬”。
但在那時，周耀旗對出國沒有什么概念，認為自己不過是趕巧被抓去“充了壯丁”。畢竟他在中科大的成績中等，也從沒得任何獎，無論如何也輪不到自己。
對于突如其來的出國機會，周耀旗興奮又發(fā)怵。從小學(xué)到高中，他去過最遠的地方就是鄰縣的親戚家，大學(xué)也只是去了鄰省，離家不過五百公里。而現(xiàn)在，要去往大洋彼岸，還要選擇一所美國學(xué)校，一切都太陌生了。
CGP成員在廣州留影，周耀旗（后排右五）
按規(guī)定，所有入選學(xué)生要在中山大學(xué)進行一年的英語集訓(xùn)，期間周耀旗得知，一個同班同學(xué)王主倫去了紐約州立大學(xué)石溪分校就讀，他也趕緊寫上了這所學(xué)校。
周耀旗清楚記得，這是偶像楊振寧所執(zhí)教的學(xué)校，1985年，正是楊振寧在石溪的第19個年頭，在他的率領(lǐng)下，該校的理論物理研究所多次獲得國際大獎。
此時的周耀旗，還仿如一張白紙，但他知道，自己也即將與這所學(xué)校結(jié)下情緣。
在歷經(jīng)兩天的輪航中轉(zhuǎn)后，周耀旗終于踏上了美國的土地。他打量著這個新世界，不曾想，他直博的起點，卻是他科研生涯中的“至暗時刻”。
出國前，周耀旗就確定了心中的導(dǎo)師首選——石溪化學(xué)系主任Jerry Whitten，一位國際上負有盛名的量化計算理論研究學(xué)者。此前，周耀旗的本科畢業(yè)論文也是這一方向。
但當周耀旗到了石溪，Whitten的第一句話是，“你可以找任何一個教授做導(dǎo)師”。這讓初到英文環(huán)境中的周耀旗誤以為系主任對他不感興趣，只好重新找起了導(dǎo)師。
1986年春，周耀旗決定，去系里“唯二”做理論研究的Harold L. Friedman教授那里毛遂自薦。
他一門又一門地說出自己在石溪的成績時，F(xiàn)riedman看著眼前這個功課全A的中國學(xué)生，一股好感突然冒了出來，不到五分鐘，就把周耀旗收進了自己組里。
就這樣，周耀旗“糊里糊涂”地跟著Friedman做起了液體統(tǒng)計力學(xué)理論——一門他在國內(nèi)聽都沒聽過的學(xué)科。
Harold L. Friedman 教授
但這段博士生活并不輕松。根本問題是周耀旗并不適應(yīng)Friedman的教研風(fēng)格，往往因為Friedman給的方向太確定，沒有什么可變的余地，而不確定是否找到了喜歡的科研。
在不適合的方向上，周耀旗的成果幾乎為零。他曾在博客中寫下，“導(dǎo)師給的幾個題目，我做出來的結(jié)果總是和原來的設(shè)想相反，方法不僅沒有改進，還變得更糟糕，最后連導(dǎo)師都不知道該給我什么題目了?！?/p>
而Friedman顯示出極大的耐心，他知道這位學(xué)生只是一時沒找對門路罷了，常常鼓勁兒似地問周耀旗：“Anything exciting?（有激動人心的結(jié)果了嗎？）”。
聽到導(dǎo)師這樣問，周耀旗心情更加復(fù)雜，“如果再做不出成果，豈不是壞了Friedman的名聲。”
經(jīng)歷一年的痛苦磨合，1987年，原來化工系的George Stell教授轉(zhuǎn)到了周耀旗所在的化學(xué)系做全職教授。為了幫助周耀旗推動進展，F(xiàn)riedman馬上向Stell建議，一起帶帶這位“不出活”的學(xué)生。
George Stell 教授
于是，在石溪的第三年，周耀旗多了一個導(dǎo)師。
Stell的教育方法完全不一樣，他不給學(xué)生具體的課題，而是拿出一堆自己認為有題可做的論文，讓學(xué)生去分析。這給了周耀旗很大的“創(chuàng)作自由”，也似乎解開了周耀旗零成果的死循環(huán)。
不久后，周耀旗想到一個思路，如果把一個硬球的半徑變成無窮大，那么液體統(tǒng)計里的積分方程，就能跳出三維徑向硬球體系，轉(zhuǎn)而研究出硬球在一個硬平面附近的分布。
順著這個思路，周耀旗舉一反三。他把一個硬球體系繼續(xù)變形，從常規(guī)球體變?yōu)榍蛐慰籽?、柱型孔穴、兩個硬面、半透膜(球型，平面型，球內(nèi)半透，球外半透)，直到把所有硬球體系都做了一遍。延續(xù)這個方法，周耀旗又將球體推廣到離子體系，一口氣發(fā)表了6篇論文。
在找到研究的門路后，周耀旗顯示出了極高的研究熱情，論文也變得高產(chǎn)。
他復(fù)制此前的成功，在以前論文的基礎(chǔ)上，將兩個自由離子看作一個分子體系，得出了溶解自由能隨離子間距離的變化，從而推斷出電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的溶劑效應(yīng)。在這個方向上，周耀旗又發(fā)表了8篇論文。
在博士的最后三年里，周耀旗一共在凝聚態(tài)理論方面發(fā)表了22篇論文。其中19篇是第一作者，還有多篇成為了液體統(tǒng)計理論上的開創(chuàng)性工作。
畢業(yè)前，周耀旗寫下一首打油詩，他以此記錄自己那五年中的混沌與覺醒。
“乘風(fēng)駕云把西征，面壁五年為求真。懸梁刺股秋風(fēng)寒，冬天過了終于春?！?/p>
周耀旗（右一）與兩個導(dǎo)師以及表情各異的同學(xué)們合影
1990年3月，長島的寒冰剛剛破碴，周耀旗的科研生涯告一段落，第一次站在了人生的十字路口。
原來從來沒有想過留下來的他，由于當時國內(nèi)外的社會氣氛，回國的念頭被打消，但也不知道找工作怎么找，從哪里開始。
這時，校友張永峰打來了電話。他曾在中科大做過老師，通過楊振寧特別項目在石溪讀了計算化學(xué)博士，畢業(yè)后去了加州理工做了諾貝爾獎獲得者Rudolph A. Marcus的博士后。
他邀請周耀旗加入應(yīng)用物理化學(xué)實驗室（Applied Phys and Chem Lab，APCL），去從事量子化學(xué)方面的科研。
去了之后周耀旗才知道，這是一家3個人的初創(chuàng)公司，好在剛開始日常工作與周耀旗的博士研究相差不大，隨遇而安的他每天兢兢業(yè)業(yè)，動腦賣力，很快發(fā)表了一篇量子化學(xué)方面的論文。
但不久，公司發(fā)現(xiàn)搞科研沒有“錢”途，轉(zhuǎn)型成為營利公司，專做環(huán)境保護測試。周耀旗也跟著換了崗位，做起了實驗室信息系統(tǒng)管理、市場、推銷、客戶服務(wù)、業(yè)務(wù)管理，不久成了全面負責(zé)的實驗室主任。
周耀旗（右一）與加州應(yīng)用物理化學(xué)實驗室（APCL）同事合影，張永峰（左一）
這是他的第一份工作，但三年過去，創(chuàng)業(yè)新鮮感消失了，日常工作也變得重復(fù)瑣碎。雖然那時公司事業(yè)變得蒸蒸日上，團隊從幾個人到了二十多個，但周耀旗卻開始自我質(zhì)疑，“人活著難道就是為了掙錢？這是做事業(yè)的感覺嗎? 如果錢賺得多一點，做管理就算有出息的話，這樣的出息有什么勁？”
他特別懷念一門心思做科研的日子，那種生活雖然也非常辛苦，但自己享受那個過程。
“如果能做自己喜歡的科研，還能有口飯吃，豈不是更好？”
三十歲那年，周耀旗下定決心：回去做學(xué)問，賭一賭自己有沒有做教授的命。
周耀旗選了一個“嶄新”的日子：1994年1月1日，他辭掉了自己的第一份工作，回到石溪，在兩個博士導(dǎo)師那做起了博士后。
在周耀旗看來，這不是走回頭路，而是重新獲得了一段沉浸自己的時間。多年后，周耀旗這樣描述這段時光，“我是三十才立志，才知道自己該追求什么?！?/p>
他在博客中一字一句寫下，“三十歲以前，我一直是隨波逐流，沒有自己的主見，別人替我做選擇。之后的日子，我要自己做決定，就算衣帶漸寬，幾經(jīng)波折，從此浪跡天涯，也無怨無悔。”
事實證明，周耀旗賭對了，但過程也極其曲折：他曾三換博士后導(dǎo)師，博士后第二年才拜入哈佛大學(xué)Martin Karplus教授門下。兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)中，他也找到了傾其一生的事業(yè)——計算生物學(xué)。
1994年初，周耀旗回到Friedman和Stell那里。只做了兩個月，突然兩個導(dǎo)師被告知，“科研經(jīng)費馬上要用完了，你要另找其他學(xué)校的博士后了?！?/p>
周耀旗馬上行動，在同事和導(dǎo)師的幫助下，海投了幾十份申請信。當時周耀旗覺得，只要跟理論計算相關(guān)的教授，不管有沒有發(fā)出招聘廣告，或許都是一線生機。
但因錯過最佳就業(yè)季，最后只有4人給了答復(fù)。分別為伯克利大學(xué)的教授David Chandler、威斯康星大學(xué)麥迪遜分校新上任的助理教授Arun Yethiraj、MIT化工系做統(tǒng)計力學(xué)的副教授Jonathan Harris、以及哈佛大學(xué)的教授Martin Karplus。
前兩位都因為經(jīng)費不足而婉拒，Karplus則告知自己不在哈佛，第二年再聯(lián)系。只有MIT的Jonathan Harris給了周耀旗一個面試機會，卻在周耀旗做講座時睡著了一會兒。唯一的面試也以失敗告終。
與此同時，周耀旗也申請了多個助理教授的職位，均無回應(yīng)。這一刻，周耀旗走投無路了。
幸運的是，老板Stell親自出面，找到了他在北卡州立大學(xué)做正教授的前學(xué)生Carol Hall。
在最后一刻，周耀旗通過師門關(guān)系，在師姐那兒續(xù)上了博士后。周耀旗去了之后才知道，那并不是一個全職博士后，工資只有離開公司時候的四分之一，連健康保險都沒有。
1994年的8月，周耀旗在北卡開始了第二段博士后工作。
在Hall組里，他第一次離開簡單分子，開始了高分子的統(tǒng)計力學(xué)理論的計算。此外，他學(xué)會了此后對他幫助重大的方勢阱液體模擬，為他日后用非連續(xù)動力學(xué)研究生物大分子打下了計算基礎(chǔ)。
周耀旗（左三）在Carol Hall （前排左二）組做博士后
次年，哈佛的Karplus在得知周耀旗去了北卡后，主動留下一句話：“如果你能申請到博士后獎學(xué)金，就到我這兒來?！?/p>
周耀旗查了查文獻，把自己在北卡的簡單高分子的工作往Karplus計算生物方向靠，決定把液體統(tǒng)計理論推廣到生物高分子蛋白質(zhì)上，研究“不同簡單溶劑對蛋白質(zhì)高分子穩(wěn)定性的影響”。
他用這個設(shè)想投了兩個申請，一個NSF（美國國家科學(xué)基金會），一個NIH（美國國立科學(xué)研究院)。
申請結(jié)果出來前，原來加州公司的張永峰又找到周耀旗，邀請他去新開的制藥公司Amphastar Pharmaceuticals繼續(xù)一起創(chuàng)業(yè)。但周耀旗此時已經(jīng)下定決心，要將學(xué)術(shù)這條“不歸路”走下去。
因為博士后的申請同時需要未來博士后導(dǎo)師的推薦信，Karplus給力的推薦信，幫助周耀旗一舉拿下了上述的兩筆經(jīng)費。周耀旗也順利在1995年9月，正式開始了自己的第三個博士后。也正是從這一年，周耀旗開始了計算生物領(lǐng)域近三十年的研究歷程。
周耀旗與Marcy（左）和Martin Karplus夫婦
入組后，周耀旗得知Karplus有兩個組，一個在哈佛，一個在法國。海投簡歷的那一年，Karplus一直待在法國，傳說是更方便與提名諾貝爾獎的歐洲科學(xué)家打交道，而真正的原因是Karplus本人十分癡迷法國美食。
由此周耀旗被同事告知，“平常是見不到Karplus的?！钡珱]想到，周耀旗剛進組，Karplus經(jīng)常詢問他的進展，比前幾個老板還盯得緊。
周耀旗利用他的理論優(yōu)勢寫了一篇《關(guān)于鹽對蛋白質(zhì)滴定和結(jié)合相互作用的影響》的文章，Karplus看后，鼓勵周耀旗繼續(xù)做下去。
這是來自Karplus的第一次肯定，周耀旗自然十分重視，但他依然決定換個方向，改做計算機模擬，畢竟Karplus以蛋白質(zhì)計算模擬成名的。
在此之前，周耀旗也曾與師姐Hall做過高分子理論研究，畢竟是在簡單液體理論之外的初次嘗試。當與計算生物背景的Karplus聯(lián)手，周耀旗嘗試使用計算機做蛋白質(zhì)簡單模型的動力學(xué)模擬。
他把Hall那里學(xué)來的方勢阱液體模擬的程序進行了改進，增加了幽靈粒子，準確模擬出了單鏈均聚物在不同溫度下的熱力學(xué)性能。這讓周耀旗在分子動力學(xué)中的有了一個重要發(fā)現(xiàn)：單鏈在超過32個單體后，就開始在低溫下有單分子液體到固體的相變，而且是有能量大幅度地接近一級相變的變化。
周耀旗將其稱之為“Surface-Molten Solid——表面融化的固體”。直到現(xiàn)在，周耀旗仍然覺得這是生物高分子中一個重要的概念，“相當于一個物質(zhì)的兩態(tài)在同一個體系里體現(xiàn)出來了”。
Karplus看到這個結(jié)果也很驚訝，兩人合寫了第一篇論文，發(fā)表在了影響因子8+的Physical Review Letters期刊（物理領(lǐng)域最頂級期刊）上。
與此同時，周耀旗把這個一級相變，和同樣是單分子鏈的蛋白質(zhì)熱力學(xué)性能聯(lián)系起來，構(gòu)造了一個新蛋白質(zhì)模型，用來模擬蛋白質(zhì)的可能相圖。這項工作得出了“蛋白質(zhì)單分子是表面融化的固體”這個結(jié)論，論文發(fā)表在了影響因子11+的PNAS期刊（世界四大名刊之一）上。
此時，周耀旗忽然發(fā)現(xiàn)，自己喜歡上了生物高分子中的物理問題。他表示，“做理論物理學(xué)的人都喜歡用簡單的概念看物理問題，而生物高分子的問題也是一個物理問題。”
他抱有一個想法，或許化學(xué)物理和生物有某種契合，會碰撞出新的發(fā)現(xiàn)。在與Karplus的合作中，他愈發(fā)堅定走生物計算這條路。
周耀旗也很直白地講，計算生物領(lǐng)域要比化學(xué)物理更容易獲得經(jīng)費，化學(xué)物理只能申請美國國家科學(xué)基金會（NSF）的錢，比較少，很多研究持續(xù)不了。
在哈佛的工作穩(wěn)定下來后，周耀旗忽然心血來潮，想去拜訪一下隔壁MIT拒絕過他的MIT教授Jonathan Harris。當周耀旗在網(wǎng)上搜索這位教授的近況時，他大吃一驚，這位教授居然在有錢、有論文的情況下，沒拿到終身教授的位子。1995年，在周耀旗到哈佛前夕，就徹底離開了學(xué)術(shù)界。
想當初，周耀旗因被拒無奈下去了北卡，過渡一年才去往了哈佛，最終找到喜歡的方向。此時的他，頗有一種“塞翁失馬，焉知禍?！钡母杏X。
轉(zhuǎn)眼到了1997年，三年多的博士后，周耀旗發(fā)表了10多篇論文，打算憑借這些成果找教職。
但挫敗又一次來臨。他接連投了三年簡歷，直到1999年，才憑借一篇Nature論文拿到布法羅大學(xué)的助理教授職位。
“決不夸張地說，凡是聽說過的有位置的學(xué)校，我都申請過。每年寄求職信的郵資就幾百塊美元?！?/p>
在這期間，周耀旗的第一個女兒出生，找到一份工作變得更加迫切，周耀旗第一次感受到，該養(yǎng)家糊口了。
1998年，他決定從非連續(xù)分子模型模擬蛋白的研究中跳出來，主動向Karplus老板要來了分子力學(xué)模擬蛋白質(zhì)分子動力學(xué)方面的題目。
接下來的一年時間里，周耀旗一邊投簡歷一邊做科研，先后有三篇文章送審Nature。但結(jié)果都是被拒，最后一篇是Karplus親自打電話給編輯，指出審稿人自相矛盾，才成功把文章救活。
周耀旗坦言，“如果沒有Karplus的名聲，這種起死回生的事是不可能的?！?/p>
這篇論文也對結(jié)束周耀旗的多年博士后生涯起到了決定性的作用。1999年9月底，周耀旗的這篇Nature終于刊載，并在接下來獲取的六個大學(xué)教職機會里面，選擇了啟動經(jīng)費最高的紐約州立大學(xué)布法羅分校，成為該校醫(yī)學(xué)院生理和生物物理系的助理教授。
回顧在美國找教職的那些日子，周耀旗稱，用一個字來描述的話，就是“累”——看不到前景的累，沒有希望的累。但熬過來之后，又覺得是一種磨練，刻骨銘心的磨，浴火重生的練。
這時候的他，也帶著新的人生理解，走入了新世紀。
從周耀旗新世紀的研究里，能看到他著力點的轉(zhuǎn)向。在此之前，他博士期間研究的是凝聚態(tài)物理和統(tǒng)計力學(xué)，博士后轉(zhuǎn)向了計算生物學(xué)的分子動力學(xué)和蛋白質(zhì)折疊。此時，在他獨立做教授后，又將結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)作為了研究主線。到了布法羅之后，周耀旗的精力分成了兩股，一邊做科研找經(jīng)費、一邊利用余下的時間招聘博士后。
周耀旗一家人，在布法羅附近的尼加拉瓜瀑布
他延續(xù)了博士后期間的貝類血紅蛋白項目，并以此寫下了布法羅的第一筆NIH基金申請書。
為了第一筆經(jīng)費，周耀旗付出了很多心血，先從在MIT化學(xué)系做助理教授的Bruce Tidor師兄那里要到了一份成功的申請樣本，用三個月的時間寫作、完善細節(jié)，完稿后又到處征求意見。
他憋足了一口氣，拼命工作，每天回到家就像癱了一樣。博士后期間受到的Karplus一直摳細節(jié)，強調(diào)數(shù)據(jù)重要性的訓(xùn)練，為寫出一份上佳的申請書發(fā)揮了極大作用。系里的老教授和同事，都對他的申請書作出了極高評價。
然而，自從2000年6月提交申請后，直到第三個月才有了結(jié)果——沒進前50%，連評分也沒有。
周耀旗一點心理準備也沒有，這個結(jié)果對他就是一種晴天霹靂。
“反差太大了！我辛苦那么長時間、業(yè)內(nèi)朋友的評語那么好，得到的卻是最差的結(jié)果。”
又經(jīng)過了一個月的修改，周耀旗重新提交了修改版本，并轉(zhuǎn)投了NSF。過了半年，申請書退了回來。這樣來來回回一共退了兩次，每次都是舊問題解決了，新的審閱人又有了其他意見。
2003年，周耀旗徹底絕望了，他不可能打中一直在動的目標。
與此同時，和周耀旗同期入職的三個同事，都在兩年內(nèi)拿到了第一筆NIH經(jīng)費。系主任也多次提醒，“如果還拿不到經(jīng)費，你必定不能通過2005年的終身教授考核。”
那兩年里，周耀旗屢敗屢戰(zhàn)。但當他回到家與妻子聊起時，再也控制不住自己情緒，第一次當著妻子的面掉了眼淚。周耀旗感覺身體素質(zhì)明顯下降，拿不到經(jīng)費成了他心中的郁結(jié)。好在妻子一直支持他，周耀旗終于明白，拿經(jīng)費和終身教授教職是一場持久戰(zhàn)，心急不得。
終于，在多個項目同時不斷的申請中，2003年的2月，周耀旗憑借“基于結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)折疊機制預(yù)測”，拿到了在布法羅的第一筆75萬美金的NIH經(jīng)費。
周耀旗總結(jié)，這次的成功是他延續(xù)了之前的Nature研究，做出了把簡單蛋白質(zhì)模型發(fā)展成全原子模型的創(chuàng)新。他也終于看清了， NIH和NSF對貝類血紅蛋白體系沒有興趣，才是第一個申請失敗的根本原因。
只過了一個月，周耀旗憑借“統(tǒng)計勢函數(shù)的發(fā)展和應(yīng)用”又拿下第二筆60萬美金的NIH經(jīng)費。系主任馬上決定啟動并在2004年提前通過了他的終身副教授審核。
周耀旗明白，用自己的數(shù)理知識去沖擊新方向，更容易產(chǎn)生新火花。
這也反映在他招聘博士后時，非常喜歡招一些有數(shù)理基礎(chǔ)的其他科研背景的人。
2000年進組的博士后周宏毅，2004年入組的以色列博士后Ofer Dor，就是因此結(jié)緣。他們分別為高能核物理和計算科學(xué)背景。周耀旗在與他們的合作中，經(jīng)常碰撞出新的思路。
其中一個讓周耀旗印象深刻的成果，是他與周宏毅發(fā)展出一個基于模板的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法--SPARKS和SP3，并一舉拿下2004年CASP（國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測比賽）基于模板預(yù)測的第一名。
這次成功給了周耀旗極大鼓舞，在和Dor的不斷改進中，使用機器學(xué)習(xí)方法預(yù)測的主鏈二級結(jié)構(gòu)達到了80%的準確度（當時最高）。
在周耀旗看來，或許他可以沖擊一個更難的問題：繞過粗略的三態(tài)二級結(jié)構(gòu)，直接預(yù)測連續(xù)的二面角（psi角）。
這是結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)領(lǐng)域一個長期存在的問題，學(xué)術(shù)上既定的習(xí)慣是避開直接預(yù)測連續(xù)的角度。
周耀旗也吃了癟，因為無法處理好角度的周期性問題，導(dǎo)致預(yù)測出來的誤差過大。
多次碰壁下，2006年，Ofer回到了以色列創(chuàng)業(yè)，周宏毅完成博士后去Georgia Tech做專職研究員，周耀旗也離開了布法羅，以正教授的身份在印第安納大學(xué)開始了第二段教職。
周耀旗和他在印第安納的部分團隊：學(xué)生趙慧英（左一，現(xiàn)中山大學(xué)孫逸仙醫(yī)學(xué)院副研究員），李職秀（左二，澳大利亞昆士蘭技術(shù)大學(xué)研究員），德州學(xué)院訪問教授王吉華，博士后詹劍，楊躍東（右一）。背后就是用預(yù)測主鏈二面角構(gòu)建蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的論文招貼
雖然之前對psi角度預(yù)測不算成功，但周耀旗仍舊不死心，將這個課題交給了生物物理專業(yè)出身的博士后薛斌。
2007年，周耀旗和薛斌首次使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)主鏈真實二面角，同時預(yù)測psi和phi，從而可以直接構(gòu)建主鏈結(jié)構(gòu)。在當時，這是世界上第一個同時預(yù)測psi和phi真實連續(xù)角度的方法，但誤差還是比較大（psi的誤差38°），僅僅發(fā)表在影響因子3左右的《蛋白質(zhì)》期刊。
后來，楊躍東（現(xiàn)為中山大學(xué)計算機學(xué)院教授、國家超算廣州中心副總工程師）、Eshel Faraggi、詹劍（現(xiàn)深圳灣實驗室研究員）等人進組，通過團隊不斷地改進，2009年，他們成功將psi的角度誤差降到了33°。
2011年，周耀旗和團隊又有了重大發(fā)現(xiàn)：通過預(yù)測真實角度來建立、約束、和能量優(yōu)化主鏈結(jié)構(gòu)，完全不需要用蛋白質(zhì)的已知結(jié)構(gòu)，或者已知結(jié)構(gòu)碎片來作為模塊。
周耀旗和團隊欣喜，他們多年來的工作，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和重建，開辟了一條新路。通過不斷地改進，他們不僅證明了連續(xù)分布的二面角可以準確預(yù)測，而且通過二面角可以直接構(gòu)建準確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、從而為若干年后的第一個端到端深度學(xué)習(xí)的預(yù)測方法，搭好了框架。
一場由AlphaFold掀起的革命性突破，也在此刻落下了時代的注腳。
2013年，帶著這些成果，周耀旗以正教授身份被引進澳大利亞格里菲斯大學(xué)，開始同時進行計算和實驗的研究。
周耀旗（右一），澳大利亞格里菲斯大學(xué)糖組學(xué)研究所的實驗室
周耀旗在計算方面也有了新的合作伙伴，格里菲斯大學(xué)的Kuldip Paliwal教授。Paliwal是國際著名的機器學(xué)習(xí)專家，曾第一個提出雙向循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在與Paliwal的合作中，周耀旗開始使用不同深度的深度學(xué)習(xí)方法，進一步改進蛋白質(zhì)連續(xù)角度預(yù)測。
Kuldip Paliwal教授
經(jīng)過一年的努力，2014年，在兩人合作的第一篇論文中，終于解開了困擾周耀旗八年的問題——如何解決角度的周期性。
他們將角度的直接預(yù)測，改成先預(yù)測SIN和COS，再通過計算ARCTAN來得到真實角度，從而避開了角度的周期性。
有了這個思路，周耀旗和Paliwal又用了五年時間，一點一點將psi角的誤差從33°降到30°、27°、最終降到23°，phi的誤差降到了16°。
2019年，周耀旗終于說出，“我們的二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測接近了理論的極限，準確度達到86%?！?/p>
同年，哈佛大學(xué)的Mohammed AlQuraishi研究員將周耀旗的無結(jié)構(gòu)碎片結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法，全部搬到深度學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，從而避開了沒有好的能量函數(shù)的這個難點。
周耀旗已經(jīng)預(yù)料到，這個端到端的、從主鏈二面角到蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的訓(xùn)練和預(yù)測工具，將成為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中的一個重要的轉(zhuǎn)折點。
但他沒想到的是，這場生物信息學(xué)的革命來得如此之快。
2020年底，一個名為“AlphaFold 2”的AI工具席卷整個產(chǎn)學(xué)研領(lǐng)域。尤為注意的是，AlphaFold 2中的深度學(xué)習(xí)方法，明顯受到了AlQuraishi進行端到端結(jié)構(gòu)預(yù)測的啟發(fā)，并創(chuàng)新為端到端的“支鏈二面角預(yù)測--主鏈結(jié)構(gòu)構(gòu)建--結(jié)構(gòu)誤差反饋”的思路。
一個關(guān)鍵是，在第一步中，AlphaFold2也采用了周耀旗曾使用的避開角度周期法。
周耀旗第一次離科學(xué)革命如此之近。二十年來，他突然覺得，蛋白質(zhì)的二面角預(yù)測，有了一種“被關(guān)注到”的感覺。
他說，“解決一個科研難題像是一場長跑接力賽，雖然不是最后一個到達終點的，但能成為遞送接力棒中的一員，也是一種無上的幸福?！?/p>
從世紀初到2020年，周耀旗二十年飲冰，終是窺見天光。
那一切發(fā)生在周耀旗58歲之前。2021年3月，周耀旗做了一個大膽的決定，全職回國。
三十六年里，他也不止一次地想要回來，直到他入職澳洲后，回國的機會才變得多了。
2013年，周耀旗來到妻子的故鄉(xiāng)山東，連續(xù)六年兼職擔(dān)任德州學(xué)院物理與電子學(xué)院的海外特聘教授。正是在這段時間里，他看到了國內(nèi)的生物技術(shù)的高速發(fā)展，以及生物學(xué)新藥在臨床上的重大突破。他毫不猶豫地說出，這是一個生物科技制藥的時代。
此后多年，周耀旗一直尋找一個最合適的回國時機。終于，2021年3月，深圳灣實驗室的常務(wù)副主任吳云東院士，邀請他入職了系統(tǒng)與物理生物學(xué)研究所。
巧合的是，在上世紀80年代，吳云東是比周耀旗更早批參與到中美合作化學(xué)研究生項目（CGP）。
他長周耀旗六歲，同是江蘇子弟。在學(xué)術(shù)上，吳云東堅持著“不退休”的思想，他看中了周耀旗還在不斷上升發(fā)展的趨勢，邀請周耀旗回國內(nèi)，“再干幾十年”。
回國后周耀旗開始快速招聘研究助理、博士后、助理研究員、副研究員。團隊成員從2021年7月的11個人擴充到25個人，其中不乏生物、物理、化學(xué)、人工智能計算和軟硬件等多學(xué)科背景的研究人員和工程師，現(xiàn)在還在繼續(xù)尋找各方面的優(yōu)秀人才。
團隊在2022年元旦時留影
目前，周耀旗已和團隊確定了三個研究方向：
一是基礎(chǔ)研究，延續(xù)周耀旗在蛋白質(zhì)/RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測上多年耕耘的專長，期望通過計算和高通量實驗的結(jié)合，在AlphaFold的成就上更上一步；
二是應(yīng)用研究，利用AI、深度學(xué)習(xí)對生物、醫(yī)療大數(shù)據(jù)進行挖掘，希望設(shè)計出針對病毒和癌癥的小分子藥、生物藥、納米抗體，加速新藥的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用；
三是原創(chuàng)研發(fā)，目前正在設(shè)計制造新一代的免疫印跡成像儀和自動進化儀，目標是超越國際頂尖水平。
周耀旗稱，“這是投筆從戎，做一些能落地的事情。”
去年中秋，是周耀旗過去36年在國內(nèi)過的第一個團圓節(jié)、他發(fā)了一個朋友圈，感慨國內(nèi)科研環(huán)境生機勃勃，“每開一次會，出一次差，吃一次飯，微信朋友都長一圈?！?/p>
周耀旗愈發(fā)覺得，“回國的目的是圓夢，圓一個把事情做大的夢。”
此外，讓他興奮的是，回國的生活要比想象中更容易適應(yīng)。當初自己還為了國內(nèi)的蹲廁習(xí)慣提前練習(xí)了半年，回來才發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)的醫(yī)、食、住、行各方面很便利。周耀旗的學(xué)生們經(jīng)?？吹剑蠋熆倳持p肩包，騎著一輛自行車上下班，像是一個剛畢業(yè)的同齡人。
周耀旗終于完成了一個心愿，妻子在他回國大半年后也回來定居了。他笑著講，“畢竟筑巢才能引鳳，安居會更樂業(yè)?！?/p>
這些年里，因為他的工作調(diào)動，妻子和兩個女兒也經(jīng)常換工作和學(xué)校，從美國轉(zhuǎn)戰(zhàn)各地再跟隨到澳洲。和周耀旗一樣的是，這種顛簸非但沒有讓她們覺得不適應(yīng)，反而讓她們也在不同的環(huán)境里，看到了不同的世界，沉淀出不同的人生。
妻子放棄了匯豐美國總部工作，重新考取教育碩士，改行中文老師，找到了自己最熱愛的漢語教學(xué)事業(yè)。兩個女兒則分別去了哈佛和MIT，一個成為了父親的校友，一個圓了父親的MIT夢。
周耀旗一家人在二女兒高中畢業(yè)時的合影
在人生的即將到來的60歲，周耀旗說起自己的倒霉處，時不時升高語調(diào)，眼睛笑成兩個扇形，對得失看得開闊。他總拿一句話與家人共勉，“Growing old along with me, the best is yet to be.”周耀旗將它翻譯為，好戲在后頭呢。
回頭看，如果不是32歲，轉(zhuǎn)行去做了生物計算，或許周耀旗還在研究液體統(tǒng)計理論。
如果不是30歲，下定決心從朋友的創(chuàng)業(yè)公司搬出來，或許周耀旗每天還是“稀里糊涂做一些重復(fù)性的東西”。
如果不是21歲，大學(xué)最后一年被系里拉去“充壯丁”考出國研究生，或許周耀旗畢生都在研究化學(xué)物理。
在周耀旗的博客里，他幾乎把過往四十年的經(jīng)歷都寫了出來，也經(jīng)常在落筆后，回想“當年如果沒做那個決定，結(jié)果會不會又有點不一樣？”
三十多年的歲月里，周耀旗的頓挫波折，總與生物信息學(xué)的跌宕起伏交織在一起。
正如在浪潮中，總會涌現(xiàn)出一批前仆后繼的學(xué)者。如，李明、潘毅、徐鷹、許東，他們八十年代求學(xué)海外，見證了生物信息學(xué)的從無到有，成為最早扛起學(xué)術(shù)大旗的一群人。
新世紀前后，又有許錦波、韓敬東、彭健、唐建等一批計算、醫(yī)藥、AI背景的后輩，接過老一輩的接力棒，沿承著學(xué)科脈絡(luò)。
三十載里，他們見證了生物信息學(xué)的大火、忽視、革新，坐過冷板凳、也站過聚光燈，但無論如何，他們推動了一個生物科技時代的到來。
這是他們?nèi)松械娜?，也是一個時代和學(xué)科的三十年。
作者注：
1993年，中國參與人類基因組計劃，生物信息學(xué)科迎來大爆發(fā)。
在近三十年的時間里，一大批生物、化學(xué)、物理、計算等專業(yè)的學(xué)者，前仆后繼加入到學(xué)科的產(chǎn)研建設(shè)，那是一個靈感迸發(fā)、情誼綿長的年代，也是一個走出質(zhì)疑、迷茫的年代。
目前，雷峰網(wǎng)(公眾號：雷峰網(wǎng))啟動《生物信息學(xué)的三十年往事》專題，將陸續(xù)推出徐鷹、潘毅、周耀旗、許東、唐建等新老學(xué)者的人物故事，記錄光輝歲月，以照后人之路。雷峰網(wǎng)
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