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| 本文作者： Deeperblue | 2016-09-12 16:46 |
雷鋒網(wǎng)按：本文由Deeperblue發(fā)布雷鋒網(wǎng)。
2016 年 9 月 7 日下午 4 時，女演員徐婷，因急性淋巴癌、肺部感染于北京 304 醫(yī)院病逝，年僅 26 歲。雖然并非大明星，但這個姑娘的身世以及病情成為了今日焦點(diǎn)。
“人類用基因來描繪癌癥的征程，還有很長的路要走。” —— 杰西卡 · 瓦普納，著書《費(fèi)城染色體：基因突變與從基因水平治療癌癥的探索》。
2016 年 7 月 16 日，張華（化名）的父親因肺癌去世。從檢查出肺癌，到去世，全程只經(jīng)歷了 9 個星期。這對張華是一個巨大的心理打擊。父親去世后，除了悲痛，張華的反應(yīng)是：給自己做全身癌癥基因檢測。她聽人說，家族直系親屬有癌癥的，都有極高的幾率也會 “遺傳” 到癌癥。
“花點(diǎn)錢放心?！?張華對深藍(lán) Deeper Blue 說，“除了我爸爸，我的直系親屬里面還有爺爺和姑姑也都得了癌癥?，F(xiàn)在我結(jié)婚了，即將生子。我不想讓我的孩子面對早逝的母親?！?/p>
由于各機(jī)構(gòu)檢測成本差異和中介利潤的影響，癌癥全組基因檢測的價格差非常大。在國內(nèi)，全基因檢測定價最高可達(dá)到 6、7 萬，低的有時候 1 萬 5 也能做。
"我當(dāng)時詢價的是武漢的一家檢測機(jī)構(gòu)，朋友推薦的，告訴我是亞洲最大的基因?qū)嶒?yàn)室，可以為健康人做全組基因測序大概五六萬?！?張華說，“也有人建議我去美國做健康人的全組基因，收費(fèi)十幾萬到幾十萬，都有?！?/p>
2013 年 2 月，安吉麗娜·朱莉決定切除雙乳乳腺。朱莉的母親患卵巢癌近 10年，56 歲時撐到第一個孫子出生后最終去世。身為六個孩子的母親，朱莉去檢測了自己的基因。檢驗(yàn)報告顯示：她攜帶了癌癥易感基因 BRCA1（Breast Cancer Susceptibility Gene 1，乳腺癌易感基因1）——一種與乳腺癌密切相關(guān)的基因。醫(yī)生告知她患上乳腺癌的幾率大約是 87%，卵巢癌的幾率是 50%。
“手術(shù)后，我患乳腺癌的可能性從 87% 降到了 5%，”朱莉在寫給《紐約時報》的信中說，“現(xiàn)在，我可以告訴孩子們，媽媽不會因?yàn)榛既橄侔┒ナ懒??！?僅僅兩年后，2015 年 3 月，朱莉又切除了卵巢。
由于安吉麗娜·朱莉，癌癥基因檢測走向公眾視野?，F(xiàn)在，越來越多的女性選擇在得上腫瘤前就切除乳腺和卵巢。
在安吉麗娜 · 朱莉撰寫公開信《我的醫(yī)療選擇（My Medical Choice）》后選擇做 BRCA 檢測的女性增長了 40%。
2016年1月，奧巴馬總統(tǒng)在國情咨文中宣布了一項(xiàng)由副總統(tǒng)拜登直接領(lǐng)導(dǎo)的 “國家癌癥登月計劃”，向相關(guān)癌癥研究資助共計十億美元，以 60 年代的登月計劃寓意 “人類將最終攻克癌癥”。該計劃將協(xié)調(diào)美國國防部、美國食品和藥物管理局、國家衛(wèi)生研究院、美國國家科學(xué)基金會等十余個機(jī)構(gòu)，爭取在 5 年時間內(nèi)使攻克癌癥的進(jìn)度翻一番。
然而，“這項(xiàng)任務(wù)艱巨而復(fù)雜。目前，人類對基因的認(rèn)識還不足以為癌癥患者帶來實(shí)在的好處。”杰西卡 · 瓦普納（Jessica Wapner）在《科學(xué)美國人》2016年的九月刊上寫道。此前她著有《費(fèi)城染色體：基因突變與從基因水平治療癌癥的探索》一書。
“我們還處在一個過渡階段?！彼沟俜?· 查諾克說，他是美國癌癥研究中心負(fù)責(zé)癌癥流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究的主任。
癌癥基因檢測從 1995 年開始走向臨床，科學(xué)家們已經(jīng)建立了一些基因與癌癥的相關(guān)性。但問題遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有那么簡單。癌癥基因測序到底有多大用？
像張華那樣因?yàn)榭只哦M(jìn)行癌癥基因檢測的人不在少數(shù)?！拔业闹毕涤H屬有癌癥病史” 成為 “必須要進(jìn)行癌癥基因檢測” 的理由。
在美國，著名基因檢測企業(yè) illumina 的股價在近 4 年里上漲了 6 倍，目前市值已達(dá)到 270 億美元。在國內(nèi)一些初創(chuàng)基因檢測企業(yè)在媒體上公開報道年會贈送員工們寶馬汽車。正是人們對癌癥的恐懼滋養(yǎng)了這個市場。
illumina 官網(wǎng)
癌癥是一大類疾病的總稱，其共同點(diǎn)是失去控制的細(xì)胞增殖。在正常情況下，我們體內(nèi)的細(xì)胞以正常的速度增長、分化和死亡，但癌癥細(xì)胞的增長速度是瘋狂的。這種永生的細(xì)胞失去了控制，人類的身體最終因?yàn)闊o法承受它們而走向死亡。
不受控制的癌癥細(xì)胞能夠瘋長的確因?yàn)榛蜃儺?。可是：癌癥會遺傳嗎？
如果是，賴投胎。如果不是，賴自己。
可以導(dǎo)致癌變的基因突變有兩類：第一類是可遺傳的，發(fā)生在生殖細(xì)胞中，主要從父母遺傳得來。第二類突變和遺傳沒有關(guān)系，發(fā)生在體細(xì)胞，主要是由年齡增長、吸煙或其他環(huán)境因素所引起。比如日曬會誘發(fā)皮膚癌；HPV 病毒可能導(dǎo)致宮頸癌；吸煙會導(dǎo)致肺癌。
雖然 DNA 的可遺傳突變會導(dǎo)致一些惡性腫瘤，包括一些兒童癌癥等，但是這些突變還是相對罕見的。絕大多數(shù)人類癌癥是由體細(xì)胞突變引起的，跟遺傳沒有關(guān)系——根據(jù)美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)，只有大約 5% 到 10% 的癌癥是由遺傳引起的。
華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過分析 4000 多個癌癥病例的生殖基因信息，研究了 12 種癌癥與遺傳的關(guān)系，結(jié)果如下表所示：
此項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在《自然》子刊《 Nature Communications 》 2015 年 12 月刊。
結(jié)果顯示，遺傳相關(guān)性最高的癌癥為卵巢癌，約有 19% 的患者攜帶生殖系突變，而僅有 4% 的急性髓系白血病患者攜帶這種突變。也就是說，哪怕是相關(guān)性最高的癌癥種類，也只有 19% 的遺傳相關(guān)性。
哪怕丈夫已經(jīng)去世，和張華不同，張華母親完全不相信癌癥基因檢測這件事。盡管女兒多次 “逼迫” 她跟自己一起去做測試，她仍舊拒絕了。
“這事兒不夠腳踏實(shí)地?！?張華的母親對深藍(lán) Deeper Blue 說，“還不如三甲醫(yī)院體檢帶給我的安全感強(qiáng)。我知道美國那個 23andMe，吐個口水，做個癌癥檢測，跟游戲一樣的。這種檢測并不嚴(yán)謹(jǐn)也不科學(xué)，花 99 美元知道自己身上的小秘密，沒什么權(quán)威性?！?/span>
張華母親的評價不是毫無道理。由于目前基因檢測尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各家公司自行選擇儀器、測序位點(diǎn)、評估方法以及數(shù)據(jù)庫，即使是同一管唾沫，測試結(jié)果也不盡相同。
“現(xiàn)在經(jīng)常有病人會拿著各種所謂的基因檢測報告來醫(yī)院，稱自己患癌風(fēng)險高，讓醫(yī)生治療，然而檢查后卻發(fā)現(xiàn)沒有實(shí)體瘤，甚至癌前病變都沒有?！?廣東省人民醫(yī)院副主任鐘文昭在接收采訪時表示，預(yù)測癌癥的技術(shù)并不成熟。
23andMe 出具的癌癥檢測報告造成了民眾恐慌，甚至是過度治療。大批量的女性因?yàn)榈玫搅恕帮L(fēng)險預(yù)警報告”而選擇切除卵巢。而事實(shí)上這里面沒有太確切的科學(xué)依據(jù)，2013 年，美國 FDA 叫停了 23andMe 與疾病相關(guān)的基因檢測服務(wù)。
過去用戶只需要將唾沫吐到采集管，再花上 99 美元，便能知道自己患上糖尿病、心臟病、乳腺癌等 240 多項(xiàng)疾病的風(fēng)險。
“哪怕花了這個錢，知道我有易感基因之后，我能干什么呢？切掉卵巢之類的，也許可以。但如果是消化道出了問題……我能切消化道嗎？” 張華母親說，“如果我錢很多，我會去嘗試做一下，但沒錢我不會。我寧可花這錢去買點(diǎn)好吃的?！?/span>
事實(shí)上，哪怕已經(jīng)確診得了癌癥，癌癥和基因突變之間的相關(guān)性目前為止在科學(xué)上也未得到嚴(yán)謹(jǐn)系統(tǒng)地認(rèn)證。
前面說到，癌癥的本質(zhì)是細(xì)胞不受控制地繁殖，絕大多數(shù)人類癌癥是由體細(xì)胞突變引起。
大多數(shù)的體細(xì)胞突變是無害的，其中有很多會被人體自己的 “控制體系”（body's own quality-control processes）所修復(fù)。但是總有一些體細(xì)胞突變會想辦法搗點(diǎn)亂，讓細(xì)胞不受控制的增殖。
在細(xì)胞癌變的情況下，有害的基因突變會做兩件事：編碼特殊的蛋白質(zhì)，積極促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)行過度復(fù)制；阻止細(xì)胞本身的 “剎車” 功能，失去控制不停地復(fù)制。
科學(xué)家們把那些導(dǎo)致癌癥發(fā)生、發(fā)展的基因突變稱為驅(qū)動基因突變（driver mutations) ；而另一些無意義，不直接導(dǎo)致癌癥的，被稱為 “乘客突變”，即非驅(qū)動基因突變（passenger mutations）。這很好理解，發(fā)生車禍，絕大多數(shù)情況都是司機(jī)的鍋，跟乘客沒什么關(guān)系。
驅(qū)動突變對與癌癥的診斷和治療是有意義的。人們常說的癌癥分子標(biāo)記物檢測在很多情況下就是在檢測有沒有驅(qū)動突變。比如， 在肺癌診斷中，醫(yī)生會檢測某些 mRNA（一般組織） 或 DNA （血液）在體內(nèi)是否表達(dá)和表達(dá)水平，評估相關(guān)驅(qū)動突變（比如會導(dǎo)致肺癌的 KRAS 突變和 EGFR 突變）是否存在。
但問題在于，雖然我們知道了驅(qū)動基因突變會在癌癥中發(fā)現(xiàn)，但我們不知道何種驅(qū)動基因的突變會導(dǎo)致了癌癥發(fā)生，也不知道何種程度的驅(qū)動基因突變會導(dǎo)致癌癥發(fā)生。
“癌癥基因突變有兩種。一種是像肺癌的 EGFR 突變那樣的，你知道哪里基因突變會導(dǎo)致相對應(yīng)的蛋白的某些功能性的缺陷；而針對這些功能性缺陷的藥物，通常會對癌癥治療有很大幫助。”Sarah Yang 告訴深藍(lán) Deeper Blue, 此前她在斯坦福大學(xué)取得了生物學(xué)博士學(xué)位。
“還有一類則是通過基因組測序和癌癥發(fā)病率的相關(guān)性來證實(shí)的突變。這種是從統(tǒng)計學(xué)角度找到的相關(guān)性，比如 KRAS 突變?，F(xiàn)在的科學(xué)根本不知道具體 KRAS 突變的致病原理。事實(shí)上，KRAS 和很多癌癥都有很高的相關(guān)性。這一類其實(shí)對指導(dǎo)癌癥的治療其實(shí)沒有太大的幫助?！?/p>
相關(guān)性和因果性是兩個截然不同卻很容易被混淆的邏輯概念。即使在統(tǒng)計學(xué)上證明某些驅(qū)動突變和癌癥的病發(fā)有關(guān)聯(lián)，但并不能證明這些突變就必然會導(dǎo)致癌癥的病發(fā)。
另外，沒有人知道多少驅(qū)動突變會誘導(dǎo)產(chǎn)生癌癥。平均而言，2 到 8 個驅(qū)動突變就可以誘導(dǎo)產(chǎn)生癌癥，而另一項(xiàng)發(fā)表在 2006 年 Science 雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，在一些結(jié)腸癌以及乳腺癌中，需要多達(dá) 20 個驅(qū)動突變才可以誘導(dǎo)出癌癥。
張華父親生前曾做過全基因檢測和相關(guān)驅(qū)動基因檢測。
從拿到的基因檢測報告中，張華獲得最有效的信息就是：父親身上哪里突變，這些突變有沒有相應(yīng)的藥物可以治療。
“可是哪怕是被稱為’全亞洲最大‘的基因?qū)嶒?yàn)室，也并沒有和藥廠、臨床機(jī)構(gòu)等進(jìn)行緊密合作。我們拿到這份報告后，還是很迷茫。我爸那個藥，最后找來找去是說在臨床試驗(yàn)中，失敗率高達(dá) 80%……這有什么用？” 張華說。
現(xiàn)實(shí)是殘酷的。即使找到了明確的基因突變，而目前針對癌癥的靶向藥只有 104 種，其中，僅有 25.4% 在中國上市?；驒z測距離真正地在臨床上發(fā)揮作用、幫到癌癥病人，還有很遠(yuǎn)的距離。
電影《達(dá)拉斯賣家俱樂部》中記錄了 1986 年艾滋病患者羅恩 · 伍德魯夫（Ron Woodroof）為了自救，研究各類未受當(dāng)局批準(zhǔn)的藥物，并自己調(diào)配組合藥物，走私藥物賣給其他患者的故事。現(xiàn)實(shí)生活中，癌癥患者以及家屬也是這樣掙扎在生死線上。
電影中的故事每天都在印度上演，未在國內(nèi)上市的靶向藥，低價的仿制藥大量從印度轉(zhuǎn)運(yùn)。
癌癥大數(shù)據(jù)公司 Haalthy 的創(chuàng)始人邱威妮見過太多 “羅恩 · 伍德魯夫"。2012 年她還在 MIT 讀書的時候，就有各種人拜托她在專利局尋找原料藥，帶回國自己配置救命藥。
在張華最絕望的時候，她曾抓住一線希望去打通各方認(rèn)識邱威妮，想要讓自己的父親能夠多一條生路。但她并沒有邱威妮當(dāng)年的幸運(yùn)——和張華父親一樣，邱威妮的父親也曾患肺癌，但他有幸進(jìn)入了香港的一支臨床試驗(yàn)組。雖然，三年之后，邱威妮的父親也沒能幸免。
就像在游輪沉沒的時候那一艘無人營救的救生艇一樣，基因檢測把患者從沉船打撈上救生艇，但患者仍舊要面臨凍死在海面上的威脅。
不少患者在做完基因檢測之后仍然發(fā)現(xiàn)他們無藥可醫(yī)。比如，90% 的胰腺癌病人都有 KRAS 基因突變，但至今人們還沒有找到可以處理癌細(xì)胞中突變基因的藥物。
生產(chǎn)出可以抑制突變的藥物非常不容易。一些由體細(xì)胞突變所編碼合成的異常蛋白位于癌細(xì)胞的表面，便于藥物的到達(dá)與起效。但也有不少在細(xì)胞中被埋得很深，使得即使有藥物可以穿過細(xì)胞膜接觸到目標(biāo)蛋白，它們往往也因?yàn)樘《鵁o法黏在這些蛋白上，起到效果。這個難題使得一些最為常見的驅(qū)動突變無法被解決——如 P53、RAS 突變，這兩種突變能使正常細(xì)胞不受控制地變?yōu)榘┘?xì)胞。
即使有一些藥物能夠成功抑制突變，他們對于患者生命的延長仍是微乎其微。比如，有一個藥物成功的抑制了一個驅(qū)動突變，將腫瘤縮小了，但只要有一個抗藥的細(xì)胞存活下來，這個細(xì)胞便可以增殖成一個新的腫瘤，而且對這種藥物將毫無反應(yīng)。
以治療胃腸道基質(zhì)腫瘤的藥物格列衛(wèi)為例，它能使晚期癌癥患者的存活中位數(shù)從 19 個月上升到 60 個月，但 60% 的患者在兩年內(nèi)就會出現(xiàn)抗藥性。
在未來，癌癥可能像艾滋病一樣，需要用多種藥物聯(lián)合的雞尾酒療法來治療，如治療晚期結(jié)腸癌的聯(lián)合療法。然而，這些藥物每一個都花費(fèi)不菲，且各自都有副作用。
“癌癥基因檢測的意義還是用藥為主。有家族史又有大把錢的，可以玩玩?！盝ustin Zhang 對深藍(lán) Deeper Blue 說，他是一名體外診斷投資者，“初期確診的，做了不包有藥，但是不做連希望都沒有了。有藥也得看情況，很多病人在用完藥不久之后就耐藥了，還是無底洞?！?/p>
對于乳腺癌病人，醫(yī)生需要根據(jù)檢測基因檢測結(jié)果制定治療方案，而且對于某些基因突變病人，目前還沒有有效藥物。
至今，沒人敢說癌癥基因檢測結(jié)果可以被完美解讀。
奮斗在臨床上的醫(yī)生們只能發(fā)現(xiàn)病人的哪些驅(qū)動基因中發(fā)生了突變，但并不知道這些突變意味著什么。除非，我們能夠把病人身上所有可能出現(xiàn)的驅(qū)動突變都記錄下來，并同時觀測病人的臨床數(shù)據(jù)。但這種記錄本身就極為困難。
癌癥細(xì)胞的恐怖之處在于擁有海量突變。
癌癥病人腫瘤內(nèi)的突變數(shù)目不一，少如兒童癌癥有一千左右，多如吸煙引發(fā)的肺癌和黑色素瘤可達(dá)到 10 萬以上。要在這么多突變里，尋找不超過 20 個驅(qū)動突變，無異于大海撈針。
而在腫瘤的生長過程中，新的突變總會產(chǎn)生。除了探尋哪些基因突變導(dǎo)致癌癥發(fā)生外，研究人員還得去尋找哪些基因會促進(jìn)癌組織進(jìn)一步發(fā)展。每一波基因突變的出現(xiàn)，都會使得驅(qū)動突變和乘客突變的分類被打亂，患者會對之前的藥物產(chǎn)生抗藥性，醫(yī)生們不得不重新制定治療方案。
如果想建立基因與疾病之間的關(guān)系，需要不斷地對病人的基因進(jìn)行檢測，掌握基因組的動態(tài)變化。
為了解決上述這些困難，科學(xué)家們需要大量搜集、分析數(shù)據(jù)。
為此，國際上啟動了兩項(xiàng)相關(guān)癌癥基因大數(shù)據(jù)項(xiàng)目——癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）和國際癌癥基因聯(lián)盟（ICGC）。
歷經(jīng) 10 年的癌癥基因組圖譜計劃建立了世界上最大的癌癥基因信息的數(shù)據(jù)庫，共收集 2.2 億 PB 的基因數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了近 1000 萬個與癌癥相關(guān)的基因突變?？茖W(xué)家們利用這個數(shù)據(jù)庫，既可以從某個基因入手，檢索已發(fā)現(xiàn)的該基因突變類型、方式，及分別在腫瘤中出現(xiàn)的頻率；也能從某種癌癥入手，查詢所有受到影響的基因；
國際癌癥基因聯(lián)盟（ICGC）是由全球 71 個研究機(jī)構(gòu)共同組成的，旨在世界范圍內(nèi)對 50 多種癌癥，進(jìn)行全基因組檢測、分析，并將所有的檢測結(jié)果開源，讓醫(yī)生、科研人員能便捷、免費(fèi)的使用數(shù)據(jù)。當(dāng)前，ICGC 有包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等 13 種癌癥相關(guān)基因測序在中國開展。
ICGC 公布的在全球以及中國范圍內(nèi)最常見的20種與癌癥有關(guān)的基因突變。
這是一場大數(shù)據(jù)的戰(zhàn)爭，人類仍在奮斗中。
當(dāng)然癌癥基因測序也不是什么用都沒有……
比如癌癥基因測試幫到了患有黑色素瘤的病人。約有一半的黑色素瘤患者有 BRAF 基因的突變。這種叫 BRAF 基因，主要的害處在于幫助癌癥向身體其他部位的轉(zhuǎn)移。2011 年，美國 FDA 批準(zhǔn)了第一個可以抑制 BRAF 突變蛋白的藥物。直到 2016 年的結(jié)果是，80 位接受了新療法的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人中，平均生存期達(dá)到了兩年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于之前的 5.3 個月。
“腫瘤里面是系統(tǒng)性疾病，不是一個基因出了問題，是一堆基因出了問題。腫瘤難治，是因?yàn)?strong>它是多重基因的問題，遠(yuǎn)遠(yuǎn)復(fù)雜于單純的基因測序。全組基因檢測對于免疫治療的作用不可低估。即使沒有靶向藥吃，但仍舊可以估計免疫治療的效率?！?Haalthy 創(chuàng)始人邱威妮對深藍(lán) Deeper Blue 說。
更重要的是，基因測序可以幫助判斷耐藥機(jī)制。比如在肺癌中發(fā)現(xiàn)的 EGFR 突變和 ALK 突變，如果耐藥性產(chǎn)生，只要重新做基因測序，50% 的患者都能用上靶向藥。
“驅(qū)動基因檢測值得嘗試，比如肺癌的一些相關(guān)突變，只要身體狀況允許，按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南就可以立刻去用靶向藥。” 邱威妮說，“基因檢測不能解決所有腫瘤的問題，但它是基礎(chǔ)的事情?！?/p>
至少，基因檢測這件事讓人們對癌癥的分類有了新的認(rèn)識。
就以往來說，大家對于癌癥的分類都是根據(jù)第一次癌細(xì)胞出現(xiàn)的位置：如乳腺癌、肺癌等。但后來人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)生的基因突變是更本質(zhì)的東西。因此，醫(yī)學(xué)上慢慢開始將腫瘤的發(fā)生部位與其基因信息相結(jié)合來給癌癥進(jìn)行分類與命名——這一觀念的轉(zhuǎn)變打開了癌癥治療的新思路。
在進(jìn)行基因檢測后，醫(yī)生會根據(jù)基因檢測信息來制定治療方案。比如，同樣的肺癌，存在 EGFR 突變的病人可以服用易瑞沙、特羅凱、阿法替尼、9291 等靶向藥物，而如果是存在 ALK 突變，則需要選擇克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼等進(jìn)行治療。
簡單來說，只要兩種腫瘤所對應(yīng)的基因突變是一樣的，那么它們的治療方式也是一樣的。比如乳腺癌和結(jié)腸癌，從部位上來講完全沒有任何聯(lián)系，然而當(dāng)用來治療 HER2 突變的乳腺癌藥物赫賽汀被用于有同樣突變的晚期結(jié)腸癌病人身上時，約有一半的病人生存了超過一年。
科學(xué)家們正在用基因突變來解釋癌癥的征程上長途跋涉。但是目前，他們?nèi)员毁|(zhì)疑所包圍：到底要多久基因檢測才能給癌癥治療帶來有意義的變化？
至少目前，這條路還很遠(yuǎn)。
參考文獻(xiàn)
Jessica Wapner, Scientific American, September 2016 Issue, http://www.scientificamerican.com/article/why-gene-tests-for-cancer-don-t-offer-more-answers/?from=singlemessage&isappinstalled=0
Spigel, D. R., A. B. Schrock, and D. Fabrizio. "Total mutation burden (TMB) in lung cancer (LC) and relationship with response to PD-1/PD-L1 targeted therapies." J. Clin. Oncol. 34.May (15_Suppl.) (2016): 9017.
Schwartzberg, Lee S. "Post-ASCO Immunotherapy Highlights (Part 2): Biomarkers for Immunotherapy." (2016).
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