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| 本文作者： 喬燕薇 | 2022-09-17 15:38 |
“制藥行業(yè)并不是零和游戲?！?br/>
9月9日，百圖生科北京中心實驗室落成暨免疫機器人發(fā)布戰(zhàn)略溝通會在京舉辦。
在溝通會上，百圖生科CEO劉維回答雷峰網(wǎng)(公眾號：雷峰網(wǎng))提問時表示，“相反，創(chuàng)新藥企和主流藥企是合作關系?！?/span>
作為由百度創(chuàng)始人李彥宏、百度副總裁劉維發(fā)起成立的一家企業(yè)，百圖生科出身自帶光環(huán)。
然而，百圖生科也不可避免地被貼上“百度系”的標簽。但劉維向雷峰網(wǎng)介紹，百圖生科獨立于百度系之外，是一家創(chuàng)新藥企，而非互聯(lián)網(wǎng)公司。
值得注意的是，作為“造藥新勢力”的百圖生科，在成立近2年之后終于對外詳細闡述了其造藥思路。
據(jù)雷峰網(wǎng)了解，2021年，百圖生科與海淀區(qū)政府達成戰(zhàn)略合作，在海國投貝倫產(chǎn)業(yè)園區(qū)建設5000平米的百圖生科北京中心實驗室。
這也是百圖生科自蘇州工業(yè)園區(qū)研發(fā)中心6000平米實驗室之后，建設的又一個大型研發(fā)中心。
會上，百圖生科發(fā)布了自主研發(fā)的免疫機器人產(chǎn)品“ImmuBot”。這是一種通過生物計算引擎de novo設計的全新蛋白質藥物。
據(jù)劉維介紹，它可以實現(xiàn)傳統(tǒng)抗體藥物無法實現(xiàn)的復雜作用機制，從而為大量未被滿足的臨床需求提供新的解決方案。
在此前的媒體溝通會上，劉維就曾對ImmuBot免疫機器人下過定義——它既是一個平臺，也是一種藥物。
他表示，“每種藥物都是一個免疫機器人，進入人體后碰到不同的靶點能夠發(fā)揮不同的功能，同時，各種不同的免疫機器人藥物都是基于這一技術完成，相當于是一個研發(fā)平臺。
我們希望作為一個造藥新勢力尋求架構級的變革，通過整合、利用新技術，為患者帶來新的希望。”
作為具有18年前沿技術風險投資經(jīng)驗的資深AI投資人，劉維自2011年起系統(tǒng)布局人工智能底層技術和行業(yè)應用，天使投資了曠視科技等上百家中美AI企業(yè)。
從2014年起，劉維即開始布局生物數(shù)據(jù)和計算產(chǎn)業(yè)，并在2017年擔任BV百度風投CEO開始，將生物計算作為BV的核心布局方向，在中美歐各地早期投資了40余家生物計算企業(yè)，涵蓋了3D病理、納米孔測序、單細胞測序、CRISPR、腦機接口等諸多前沿技術。
通過多年來投資前沿技術公司的經(jīng)歷，劉維發(fā)現(xiàn)，主流藥廠的藥物研發(fā)流程不一定能發(fā)揮這些技術的最大價值。
“雖然有了前沿的技術，但如果我們作為CRO把這些技術賣給藥企，藥企不一定會做那么先進的藥物研發(fā)，生物計算等技術也很難觸達到藥企原有的藥物研發(fā)流程中。”
這是涉及到企業(yè)定位的問題，也是百圖生科決定自己做藥的邏輯所在。
換言之，百圖生科要走的，是一條和主流藥企完全不同的研發(fā)道路——生物計算驅動的藥物研發(fā)。
而百圖生科做的創(chuàng)新藥物并非是單個的藥物，而是平臺化的藥物，由此產(chǎn)生的藥物研發(fā)組合多達幾十、上百個，能夠實現(xiàn)更高的價值。
然而，國際知名藥企都是“百年老店”，從研發(fā)經(jīng)驗和團隊建設等諸多方面，已經(jīng)形成了成熟的模式。
作為一家成立近2年的公司，百圖生科靠什么來做藥？答案是AI。
從2016年以來，以深度學習為代表的AI，已經(jīng)充分證明了自身在醫(yī)療領域的潛力。Alphafold的出現(xiàn)，也讓生物學家更愿意接受計算機和理論的研究方法。
然而，先進的AI技術應用到藥物研發(fā)鏈條上也存在很高的門檻：不論是數(shù)據(jù)的獲取，還是數(shù)據(jù)計算與分析，都需要投入大量的成本。
長期以來，高昂的生物實驗費用、漫長的試驗周期以及數(shù)目龐大的數(shù)據(jù)計算量一直是企業(yè)進行AI制藥過程中的阻礙。
對主流藥企來說，這條路意味著不成正比的風險與收益。
因此，百圖生科要做的，是試圖將互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)快速迭代、快速循環(huán)的組織方法和系統(tǒng)工程能力，以及AI模型快速迭代的能力融合進生物制藥當中，加速探索未知世界的過程。
過去十余年來，基礎的半導體、新材料等行業(yè)的快速發(fā)展，使生物行業(yè)出現(xiàn)了許多經(jīng)過單點驗證的先進技術，這正是百圖生科切入這項業(yè)務的時機。
在劉維看來，這些單點技術很多都已成熟，但還缺乏一個真正的整合者。
“我們整體的定位還是做藥物的early discovery。百圖生科參與完成藥物的早期研發(fā)后，當進入臨床申報階段時，就會將藥物授權給其他企業(yè)，與國內外大型藥廠的臨床、市場渠道優(yōu)勢互補?！?/span>
這并不是一件容易的工作，制藥是一個系統(tǒng)性的工程，從靶點發(fā)現(xiàn)到藥物設計的全鏈條，要圍繞前沿的生物技術、數(shù)據(jù)技術、計算技術整合起來，“這是一個十項全能的游戲”。
為了實現(xiàn)這一目標，過去一年中劉維組建起了強大的研發(fā)團隊，成員中包括十余位中國科學院、中國工程院、美國工程院的院士或者會士，以及近一百名博士出身的科學家。
團隊成員參與過一百余種新藥物的研發(fā)，發(fā)表過兩千余篇高質量論文。
除了自身在產(chǎn)業(yè)鏈中的定位，百圖生科還做了一件重要的事情：確定一個具體的發(fā)力方向——免疫性疾病。
本次發(fā)布會上，免疫機器人“ImmuBot”不是一個倉促上馬的項目。早在其2021年5月主辦的首屆中國生物計算大會上，百圖生科就發(fā)布了“免疫圖譜卓越計劃”。
會上，百圖生科宣布將與合作伙伴共同開發(fā)免疫圖譜，為生物計算行業(yè)生態(tài)搭建基礎設施。
彼時百圖生科就已經(jīng)規(guī)劃，依托自身生物計算平臺和新藥發(fā)現(xiàn)能力，通過技術+投資，與主流藥廠和創(chuàng)新藥廠進行合作，共同開發(fā)新藥。
百圖生科的投資版圖覆蓋國內外多家生物制藥企業(yè)，如Abintus Bio、Atomwise、百奧智匯、宸安生物等。
百圖生科生態(tài)投資版圖
從患病群體看，全球范圍內免疫系統(tǒng)疾病患者人數(shù)超10億。
其中有數(shù)千萬的腫瘤患者，由于免疫系統(tǒng)無法有效激活，導致腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展和加速；還有數(shù)億名自身免疫性患者，由于免疫細胞錯誤地攻擊人體正常組織，深受潰瘍性結腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病等疾病困擾。
這是一個龐大的市場。在國內，2020年僅系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎患者分別高達103萬人和600萬人。
預計國內自身免疫性疾病2025年整體市場規(guī)模將達到87億美元，2030年市場規(guī)模將達到247億美元。
“這個市場本質上是同一種作用機制，即都是由于人體免疫系統(tǒng)的失調?！眲⒕S介紹，“這也是過去十年間腫瘤免疫治療快速發(fā)展，PD1類藥物產(chǎn)生非常好的市場效應的原因?！?/span>
目前的抗體藥物多是以單一或者兩三個靶點，在全身范圍內尋找細胞上的蛋白，讓藥物與蛋白做親和，以簡單的抗體機理為主。
然而，由于人體免疫系統(tǒng)的復雜性，僅靠單一靶點的調控通常難以治愈疾病。
“在免疫治療這一整個非常有前景的市場中，藥物的實際有效性并不足1%，很多患者無藥可用，或者只是延長幾個月的生命，就會產(chǎn)生耐藥性?！?/span>
人體的免疫系統(tǒng)中包含數(shù)十種免疫細胞，在不同的微環(huán)境中會表現(xiàn)出不同的狀態(tài)，每個免疫細胞含有上萬種不同的蛋白質，其復雜的變化與相互作用關系共同構成了免疫細胞的功能，進而決定了免疫系統(tǒng)的功能。
所以，“當我們談到解碼免疫時，面臨著上萬億種復雜空間。百圖生科要做的，就是破譯這一復雜場景?！?/span>
如上文所言，數(shù)據(jù)是AI研究的核心。致力于免疫系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)的百圖生科如何解決數(shù)據(jù)問題？
劉維稱，這是一個“悖論”，更早進入藥企視線的小分子藥物雖然積累了更多的實驗數(shù)據(jù)，但建立在他人數(shù)據(jù)上的藥物研發(fā)，進入市場后其競爭力與患者價值將非常有限；做創(chuàng)新藥物，則要面臨沒有數(shù)據(jù)的問題。
百圖生科選擇了第二條路。
為了解決數(shù)據(jù)難題，百圖生科成立以來花費了大量精力，為數(shù)據(jù)的采集與處理做準備。
百圖生科實驗室自有設備拍攝的高內涵細胞視覺數(shù)據(jù)
首先，百圖生科引入新的多組學生物數(shù)據(jù)的采集手段，獲取數(shù)量更多、更加精準的數(shù)據(jù)。
例如在靶點發(fā)現(xiàn)領域使用單細胞技術、在蛋白質領域使用各種高分辨率的蛋白觀測和性質測定技術、通過基因編輯技術對細胞進行擾動以產(chǎn)生更精細化的數(shù)據(jù)。
其次，百圖生科引入新型生物專家，確保應用的新生物技術正常產(chǎn)生與處理數(shù)據(jù)。
第三，百圖生科通過新技術的應用與改造，對多根數(shù)據(jù)軸所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行疊加和驗證。
在百圖生科的免疫模擬系統(tǒng)中，不僅使用傳統(tǒng)的生物的手段去測免疫細胞，同時還引入了機器視覺的方法對免疫細胞進行觀測，通過多種疊加的生物傳感的手段，來獲得更精準的生物數(shù)據(jù)。
最新的北京中心實驗室落成以后，百圖生科已經(jīng)在北京、蘇州、硅谷建立了三個研發(fā)中心和上萬平米的高通量實驗室。
“我們做的是在世界上、在生物領域首創(chuàng)的大規(guī)模人體類免疫系統(tǒng)或器官，具有非常大的領先性?！眲⒕S介紹，百圖生科通過大量先進的生物技術實現(xiàn)在體外對于人體免疫系統(tǒng)的復制。
利用基因編輯技術對人體免疫細胞進行編輯，將多種免疫細胞混合，模擬人體免疫系統(tǒng)的情況，形成高通量人體免疫模擬實驗系統(tǒng)。
該系統(tǒng)產(chǎn)生的實驗數(shù)據(jù)是百圖生科高通量干濕閉環(huán)實驗的核心。
“生物計算的核心不僅是要創(chuàng)造新的生物數(shù)據(jù)，還要用計算將這些生物數(shù)據(jù)利用好?！眲⒕S介紹。
利用生物計算引擎，百圖生科將藥物研發(fā)的傳統(tǒng)流程進行了優(yōu)化，大部分的研發(fā)步驟通過AI引擎在虛擬空間內進行，提高研發(fā)效率。
高通量試驗系統(tǒng)做藥物研發(fā)，首先要進行干實驗，通過空間設計研發(fā)出免疫機器人的彈頭、傳感器等構件，選定免疫機器人構型，將構件與免疫機器人進行不同組合，形成多種免疫機器人藥物。
在濕實驗環(huán)節(jié)，通過生物計算引擎對組合出的候選免疫機器人進行藥物功能、藥物可開發(fā)性等多參數(shù)評估，從中篩選出成功率最高的免疫機器人，再以蛋白打印的方式將這一虛擬預測的序列變成實體蛋白，回到實驗室中進行高通量實驗，通過多個輪次的循環(huán)，最終選出拼接最好的免疫機器人藥物。
以百圖生科目前的技術能力，可以支撐數(shù)十個藥物研發(fā)項目同時進行。
按照劉維預期，百圖生科北京中心實驗室未來每年將產(chǎn)生上億組數(shù)據(jù)，為高通量干濕閉環(huán)提供重要回路。
解決數(shù)據(jù)難題后，百圖生科的藥物研發(fā)工作日趨完善。那么如何理解這次發(fā)布的免疫機器人？
劉維將免疫機器人比喻為樂高積木，具體而言，把已預置好的免疫調控彈頭、傳感器、控制器、不同功能的“底座”等進行構件組裝，嘗試通過多構件開發(fā)、多構件復用的方式，降低藥物開發(fā)成本，平衡精準藥物與開發(fā)成本間的矛盾，為小病種免疫疾病帶去更多可能。
百圖生科希望通過免疫機器人創(chuàng)新藥物重編免疫系統(tǒng)，治愈那些令現(xiàn)有抗體藥或小分子藥物束手無策的免疫系統(tǒng)疾病。
當lmmuBot免疫機器人進入人體后，所攜帶的藥物構建在遇到不同的對應靶點時將分別發(fā)揮作用，可以進行精準調控。
這款藥物具有四個典型特點。
首先，其藥物彈頭具有突出的高性能。
人體內的蛋白質具有多種不同形態(tài)以及不同的可結合表位，藥物在以不同方式與同一個靶點結合時會觸發(fā)不同的功能，藥物彈頭不但能與目標靶點結合，并且能夠精準有效地調控靶點及其發(fā)揮的功能。
其次，lmmuBot免疫機器人是一款組合多靶向的藥物。
在疾病治療過程中，僅僅用少數(shù)幾個靶點區(qū)分疾病組織與非疾病組織或是調控免疫系統(tǒng)時，其準確性往往不足，而lmmuBot免疫機器人目前每款藥物能夠兼容四個、六個或八個以及更多數(shù)量的靶點，未來將擴展至兼容數(shù)十個不同靶點。
通過數(shù)十個靶點組合使藥物具有更加精準的特異性和有效性，覆蓋與免疫系統(tǒng)疾病相關的大部分靶點。
第三，lmmuBot免疫機器人是編程式控制。
目前的蛋白質、抗體類藥物具有一定的精準性，進入人體后針對相應的某個靶點進行作用，但這樣的程度對于疾病治療來說遠遠不夠。
通過機器人技術平臺，lmmuBot免疫機器人實現(xiàn)了更復雜的編程式控制。
人體內的靶點在疾病微環(huán)境或腫瘤微環(huán)境中時，除蛋白質外還存在某些特有的細胞因子和酶，機器人藥物通過傳感器感知和響應這些靶點的特異性，遇到不同的靶點時激活不同藥物，兼容不同病人的病情。
第四，lmmuBot免疫機器人是構件式組裝的藥物，通過組裝不同的藥物構件完成不同的功能預置。
免疫機器人常用的特異性彈頭Seeker，能夠精準地找到疾病特異性組織。按照功能設計，激活不同免疫細胞的調控彈頭，或是多個免疫調控彈頭相組合，共同對不同的免疫細胞進行功能調控。
“我們正在全力以赴地做一種突破創(chuàng)新性的藥物?！眲⒕S打了個比方，“像SpaceX造新型可回收火箭一樣，它能夠實現(xiàn)的功能與傳統(tǒng)的火箭不同，我們的ImmuBot與傳統(tǒng)的藥物也不盡相同，因此往往需要很新技術和很長的研發(fā)周期?！?/span>
對于免疫機器人的研發(fā)和應用，百圖生科的實現(xiàn)策略，劉維稱之為“百圖之道”。
百圖生科利用免疫機器人這一技術平臺，構建了一個大型的創(chuàng)新藥物資產(chǎn)組合“Denove Portfolio”，包含靶點發(fā)現(xiàn)、構件倉庫、藥物管線三個環(huán)節(jié)。
在“Denove Portfolio”的背后，是百圖生科的構建的AI大模型驅動的生物計算引擎。
而大模型的燃料，正是百圖生科通過收集、加工以及與臨床機構、藥企合作產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，構建出的上萬億關系的多組學免疫圖譜。
百圖生科利用AI大模型消化大量數(shù)據(jù)，推演人體免疫系統(tǒng)的運作規(guī)律，并通過實驗進行驗證，從而對免疫系統(tǒng)進行大規(guī)模精準建模，找到復雜的靶點規(guī)律。
生物計算引擎的負責人、百圖生科首席AI科學家宋樂在溝通會上介紹，這一體系的核心是千億級大規(guī)模的生物預訓練模型——xTrimo免疫大腦，“不但能夠精細化整理免疫知識圖譜中的信息，還可以與高通量閉環(huán)進行交互迭代提升模型?！?/span>
宋樂介紹，生物計算領域有蛋白質單序列、蛋白質相互作用、細胞層面、細胞系統(tǒng)層面四層不同的信息，而該訓練模型內部同樣具有四層嵌套大規(guī)模訓練模型體系。
百圖生科首席AI科學家宋樂
最內層的模型吸收蛋白質序列信息，對蛋白質的結構、性質進行預測；
第二層模型吸收蛋白質與蛋白質、蛋白質與其他分子之間相互作用的數(shù)據(jù)，進行蛋白質相互作用復合物結構預測、抗體抗原結合表位預測以及結合的親和力預測等問題；
第三層是更大尺度的細胞層面的建模，同時考慮蛋白質相互作用、蛋白質對基因表達調控的功能關系，預測細胞在擾動以及組合擾動的情況下發(fā)生的變化；
在單個細胞建模之上，最外層模型要考慮復雜的免疫系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)和腫瘤或其他環(huán)境的相互作用，需要引入大量細胞之間的相互通信、細胞和環(huán)境之間相互作用的數(shù)據(jù)，從而更好地預測免疫系統(tǒng)對擾動的響應。
這也正是生物計算的特殊之處。
互聯(lián)網(wǎng)大規(guī)模訓練模型通常是自然語言模型，而生物計算模型的四層系統(tǒng)是嵌套體系，預測出的結果可以嵌套使用，下層的預測和產(chǎn)生的表征可以幫助提升上層模型的預測。
在免疫機器人技術平臺、生物計算引擎等的支撐下，百圖生科的創(chuàng)新藥物資產(chǎn)組合“Denove Portfolio”版圖不斷擴大。
據(jù)介紹，目前百圖生科已有十余個靶點挖掘項目、三十余個構件項目、十余個藥物研發(fā)項目正在進行，其中包含中國高發(fā)的胃癌、肝癌、結直腸癌等多個病種組織的特異性彈頭，以實現(xiàn)更精準的靶向治療。
此外，百圖生科還研發(fā)了近十種創(chuàng)新的免疫細胞彈頭，除常見的T細胞品類之外，還有大量的NK等比較有特點的免疫細胞。
利用開發(fā)者平臺，百圖生科與國內外的多家大中型藥企聯(lián)合開發(fā)了多款疾病品種藥物。
劉維總結，百圖生科在做的，就是“用大科學裝置建模免疫系統(tǒng)，de novo設計全新的蛋白質藥物”。
“百圖生科的大科學裝置，不僅能夠服務于自身的模型訓練，我們也希望它能夠作為一個平臺，為行業(yè)中眾多藥物研發(fā)伙伴提供幫助?！?/span>
如今，百圖生科已經(jīng)構建起大規(guī)模創(chuàng)新藥物組合，背后依托大規(guī)模AI生物計算引擎和卓越開發(fā)者生態(tài)平臺，“我們希望這些東西聯(lián)合起來，能夠變革first in class藥物研發(fā)模式?！?/span>
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