中國(guó)腦科學(xué)研究取得新進(jìn)展。

7 月 12 日，中國(guó)科學(xué)家發(fā)布世界首套單細(xì)胞分辨率的獼猴大腦皮層細(xì)胞空間分布圖譜，研究成果在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Cell（《細(xì)胞》）刊登。該研究為系統(tǒng)的分析大腦皮層中不同層面和區(qū)域的細(xì)胞類型分布及其基因表達(dá)特征，提供了目前最完整的靈長(zhǎng)類大腦數(shù)據(jù)。

《細(xì)胞》與《自然》和《科學(xué)》并列，是全世界最權(quán)威的學(xué)術(shù)雜志之一，刊登過(guò)許多重大的生命科學(xué)研究進(jìn)展，本次發(fā)布的論文全名為“Single-cell Spatial Transcriptome Reveals Cell-type Organization In Macaque Cortex”，由騰訊 AI Lab與中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、華大生命科學(xué)研究院、臨港實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、深圳國(guó)家基因庫(kù)、瑞典皇家理工學(xué)院、卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院在內(nèi)的106人科研聯(lián)合團(tuán)隊(duì)合作完成。

大腦由哪些細(xì)胞組成，細(xì)胞在大腦的空間分布有什么規(guī)律，是腦科學(xué)的基本問(wèn)題。將這些信息通過(guò)圖譜的形式繪制出來(lái)，可以為腦科學(xué)的研究奠定基礎(chǔ)。正如標(biāo)明了城市、道路、大樓等信息的地圖對(duì)人類社會(huì)的意義一樣，圖譜也能夠告訴我們大腦中都有哪些細(xì)胞，細(xì)胞的位置在哪，跟附近的細(xì)胞有什么關(guān)系等等。

過(guò)往的腦科學(xué)研究中，一般會(huì)選擇用小鼠、果蠅等動(dòng)物的大腦，但這些動(dòng)物大腦結(jié)構(gòu)與人類相差較大。與這些動(dòng)物相比，靈長(zhǎng)類動(dòng)物具有更高的認(rèn)知和社會(huì)能力，同時(shí)具有更大的皮層和更多細(xì)胞類型。

獼猴是與人類高級(jí)認(rèn)知和社會(huì)行為最接近的模式動(dòng)物，其大腦包含超過(guò)60億個(gè)神經(jīng)元，根據(jù)它們的分子、形態(tài)或生理特征及其空間分布規(guī)律，可以將其分為數(shù)百種細(xì)胞類型，分布在數(shù)百個(gè)不同的腦區(qū)中。揭秘獼猴大腦皮層中的細(xì)胞組成，細(xì)胞空間分布規(guī)律，對(duì)于闡明靈長(zhǎng)類大腦的組織規(guī)律至關(guān)重要，其重要程度堪比人類基因組序列。

在本項(xiàng)研究中，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)利用自主研發(fā)的超高精度大視場(chǎng)空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)Stereo-seq和高通量單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)DNBelab C4 snRNA-seq，構(gòu)建了較為完整的世界首套獼猴全腦皮層三維單細(xì)胞空間分布圖譜以及空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，成功繪制了獼猴大腦皮層的細(xì)胞類型分類樹，揭示了細(xì)胞類型組成和靈長(zhǎng)類腦區(qū)層級(jí)結(jié)構(gòu)分布之間的關(guān)系，為進(jìn)一步研究神經(jīng)元之間的連接提供了分子細(xì)胞基礎(chǔ)。

圖： 獼猴大腦皮層細(xì)胞類型空間分布圖譜。(A) 數(shù)百種細(xì)胞類型在獼猴大腦不同位置（上）以及5張典型代表性切片（下）上的空間分布。（B）多種細(xì)胞類型呈現(xiàn)各層面的分布特異性。（C）五種細(xì)胞類型及其特征基因的空間分布和表達(dá)模式。

該研究有三大發(fā)現(xiàn)：

首先，大量興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元以及非神經(jīng)元細(xì)胞在大腦皮層中的分布呈現(xiàn)明顯的皮層及腦區(qū)特異性。體現(xiàn)在圖譜中，就是每個(gè)腦區(qū)的細(xì)胞會(huì)用不同的顏色標(biāo)出，如綠色的這種神經(jīng)元傾向分布在前方，紅色的主要分布在后方。讓研究員可以進(jìn)一步探討它們與一些常見神經(jīng)性疾病的聯(lián)系。

其次，研究還發(fā)現(xiàn)，視覺和軀體感覺系統(tǒng)的細(xì)胞類型組成與腦區(qū)層級(jí)組織之間存在顯著的相關(guān)性，也就是說(shuō)，處于相同層級(jí)的腦區(qū)往往由相似的細(xì)胞類型組成，揭示了細(xì)胞組成和腦區(qū)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。

最后，攻關(guān)團(tuán)隊(duì)通過(guò)與公開發(fā)表的人腦和鼠腦的單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行跨物種比較，發(fā)現(xiàn)部分第四層興奮性神經(jīng)元細(xì)胞只在靈長(zhǎng)類中存在，并且這些細(xì)胞高表達(dá)與人類疾病相關(guān)的基因。

此外，研究還打造了較為完整的世界首套獼猴全腦皮層的單細(xì)胞以及空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，為后續(xù)相關(guān)研究提供了重要的數(shù)據(jù)資源庫(kù)，現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)開源共享（https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics）。

作為圖譜構(gòu)建和后續(xù)分析的基礎(chǔ)，準(zhǔn)確的細(xì)胞識(shí)別和細(xì)胞類型確定至關(guān)重要。騰訊AI Lab利用AI在圖像處理和基因分析上積累的能力和技術(shù)，有力地支持了本項(xiàng)研究中構(gòu)建細(xì)胞識(shí)別和細(xì)胞類型確定的技術(shù)流程，提高了信息處理的效率，同時(shí)也提升了結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，為獼猴大腦皮層單細(xì)胞空間分布圖譜的構(gòu)建以及關(guān)鍵生物結(jié)論的驗(yàn)證和發(fā)現(xiàn)作出重要的貢獻(xiàn)。

在細(xì)胞類型識(shí)別部分，騰訊AI Lab 搭建了基于熒光染色圖像的細(xì)胞分割流程，識(shí)別熒光染色圖像上所有細(xì)胞并確定其準(zhǔn)確輪廓；同時(shí)開發(fā)了圖像與測(cè)序數(shù)據(jù)的配準(zhǔn)算法，實(shí)現(xiàn)兩個(gè)不同模態(tài)數(shù)據(jù)的對(duì)齊，從而建立熒光染色圖像上確定的細(xì)胞與基因測(cè)序數(shù)據(jù)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，獲得每個(gè)細(xì)胞對(duì)應(yīng)的基因表達(dá)。

在細(xì)胞類型確定環(huán)節(jié)，騰訊AI Lab利用Spatial-ID 確定識(shí)別到獼猴大腦皮層上的所有細(xì)胞的類型，實(shí)現(xiàn)了單細(xì)胞級(jí)別細(xì)胞類型空間分布圖譜的構(gòu)建。Spatial-ID是騰訊AI Lab研發(fā)的基于遷移學(xué)習(xí)和空間嵌入的細(xì)胞類型注釋方法，能夠參考單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)上定義的細(xì)胞類型，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確、穩(wěn)定、高效的空間轉(zhuǎn)錄組細(xì)胞類型識(shí)別，方法在多個(gè)公開數(shù)據(jù)集上測(cè)試的性能表現(xiàn)超過(guò)了現(xiàn)有其他前沿方法，處理速度上也具有明顯優(yōu)勢(shì)。針對(duì)獼猴大腦皮層數(shù)據(jù)大規(guī)模、多類型的特點(diǎn)，騰訊AI Lab在原始Spatial-ID方法的基礎(chǔ)上加入類別不平衡的矯正和訓(xùn)練損失的調(diào)整，實(shí)現(xiàn)了方法和任務(wù)更好的適配。

通過(guò)腦圖譜的繪制，可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類型和關(guān)系，這對(duì)于確定細(xì)胞間相互作用、信息傳遞機(jī)制、腦區(qū)功能等難題打下了基礎(chǔ)，此項(xiàng)研究將有助于相關(guān)人腦研究，譬如在抑郁癥、阿爾茲海默癥等腦疾病機(jī)制與靶點(diǎn)的研發(fā)，了解人類智能產(chǎn)生等方面都會(huì)起到重要作用，此外，對(duì)大腦機(jī)制的研究也將有利于啟發(fā)新的人工智能算法的出現(xiàn)。

“未來(lái)，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)在腦疾病機(jī)制與靶點(diǎn)研發(fā)、腦細(xì)胞與腦結(jié)構(gòu)演化、腦功能的細(xì)胞分子機(jī)制等領(lǐng)域開展跨機(jī)構(gòu)、跨領(lǐng)域合作攻關(guān)，推動(dòng)中國(guó)在這些領(lǐng)域持續(xù)產(chǎn)生原創(chuàng)性、引領(lǐng)性成果?！敝袊?guó)科學(xué)院腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士說(shuō)。

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