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| 本文作者： 貝爽 | 2020-12-01 14:12 |
AI在生物科學(xué)領(lǐng)域再次取得重大突破！
美國時間11月30日，谷歌母公司Alphabet旗下人工智能公司DeepMind公開宣布，生物學(xué)界50年來的重大難題——蛋白質(zhì)折疊預(yù)測，已被其成功攻克。
而攻克這一難題的正是其2018年一經(jīng)推出便震驚科學(xué)界的AI系統(tǒng)——AlphaFold。
DeepMind在官方博客中稱：AlphaFold的最新版本，在通過氨基酸序列精確預(yù)測蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)方面，已經(jīng)獲得權(quán)威蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測評估機(jī)構(gòu)（Critical Assessment of protein Structure Prediction，CASP）的認(rèn)可。
此消息一出，立刻登上了Nature雜志封面，標(biāo)題直接評論為：“它將改變一切！”。
同一時間，谷歌CEO兼首席執(zhí)行官桑達(dá)爾·皮查伊 （Sundar Pichai）、斯坦福教授李飛飛、馬斯克等眾多科技大佬也在第一時間轉(zhuǎn)推祝賀！
那么這場驚動科技圈、生物學(xué)界和科學(xué)界的重大突破，到底是一項(xiàng)怎樣的研究？
首先要了解為什么要預(yù)測蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)？
眾多周知，蛋白質(zhì)對于生命至關(guān)重要。幾乎所有疾病，包括癌癥、癡呆癥都與蛋白質(zhì)的功能有關(guān)。而蛋白質(zhì)的功能由它的3D結(jié)構(gòu)決定。
1972年諾貝爾化學(xué)獎得主克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）曾提出，基于蛋白質(zhì)的1D氨基酸序列可計(jì)算并預(yù)測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。
但一個現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)是，蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)在形成之前會有數(shù)以億計(jì)的折疊方式。
美國分子生物學(xué)家Cyrus Levinthal指出，如果用蠻力來計(jì)算蛋白質(zhì)所有可能的構(gòu)型所需要的時間可能比宇宙的時間都要長，一個典型的蛋白質(zhì)可能有10∧300種可能的構(gòu)型。
因此，從1972年至今，如何準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)的折疊方式一直是生物學(xué)界的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。
然而，困擾生物學(xué)界50年的重大挑戰(zhàn)昨日被DeepMind的成功攻克。該公司的最新AlphaFold系統(tǒng)，在第14次CASP評估中的總體中位數(shù)得分達(dá)到了92.4GDT。
這意味著AlphaFold預(yù)測的平均誤差（RMSD）僅為1.6 埃（1埃等于0.1nm），相當(dāng)于一個原子的寬度。
更重要的是，即使對于最具挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)——自由建模類蛋白質(zhì) ，AlphaFold的中值得分也達(dá)到87.0 GDT
CASP中自由建模類預(yù)測精度值不斷提高（GDT）
自由建模類蛋白質(zhì)靶標(biāo)的兩個示例
對此，CASP主席John Moult教授在新聞發(fā)布會上說，
DeepMind的AlphaFold系統(tǒng)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中達(dá)到了無與倫比的準(zhǔn)確性。50年來，計(jì)算機(jī)科學(xué)領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)已得到很大程度的解決。
需要說明的是，CASP是評估蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測技術(shù)全球范圍內(nèi)最權(quán)威的機(jī)構(gòu)。它由John Moult和Krzysztof Fidelis兩位教授創(chuàng)立于1994年，每兩年進(jìn)行一次盲審。其中，GDT(Global Distance Test ) 是CASP 用來測量預(yù)測準(zhǔn)確性的主要指標(biāo)，其范圍是從0-100。
簡單地說，GDT 可以大致地被認(rèn)為是氨基酸殘基在閾值距離內(nèi)與正確位置的百分比，90分左右的 GDT 可以被認(rèn)為是與實(shí)驗(yàn)方法得到的結(jié)果相競爭的。
對此，CALICO創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官亞瑟·D·萊文森高度評價稱：
AlphaFold是上一代產(chǎn)品中的佼佼者，它以驚人的速度和精度預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這一飛躍證明了計(jì)算方法將轉(zhuǎn)變生物學(xué)研究，并為加速藥物發(fā)現(xiàn)過程具有廣闊的前景。
折疊的蛋白質(zhì)可以看作是一個“空間圖形”，其中殘基是節(jié)點(diǎn)和邊緊密連接在一起。
該圖代表了AlphaFold系統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型體系結(jié)構(gòu)。該模型對蛋白質(zhì)序列和氨基酸殘基進(jìn)行操作——在兩種表示之間傳遞迭代信息以生成結(jié)構(gòu)。
這一過程對于理解蛋白質(zhì)內(nèi)部的物理相互作用以及它們的進(jìn)化史很重要。
對于AlphaFold的最新版本，研究人員創(chuàng)建了一個基于注意力機(jī)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，經(jīng)過端到端的訓(xùn)練來試圖解釋這個圖的結(jié)構(gòu)，同時對它所構(gòu)建的隱式圖進(jìn)行推理。它通過使用多重序列對齊 (MSA) 和氨基酸殘基對的表示來精化這個圖形結(jié)構(gòu)。
通過迭代這個過程，系統(tǒng)可以對蛋白質(zhì)的基本物理結(jié)構(gòu)做出準(zhǔn)確的預(yù)測，并能夠在幾天的時間內(nèi)確定高度精確的結(jié)構(gòu)。此外，AlphaFold 還可以使用內(nèi)部置信度來預(yù)測每個預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的哪些部分是可靠的。
AlphaFold系統(tǒng)所使用的數(shù)據(jù)，來自包括約170,000個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以及未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列的大型數(shù)據(jù)庫。在訓(xùn)練時，它使用了大約128個 TPU v3內(nèi)核 (大致相當(dāng)于100-200個GPU) ，并僅運(yùn)行了數(shù)周。這在當(dāng)今機(jī)器學(xué)習(xí)中使用的大多數(shù)最先進(jìn)的大型模型的上下文中是相對較小的計(jì)算量。
DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席，執(zhí)行官Demis Hassabis表示：“ DeepMind的最終愿景一直是構(gòu)建通用AI，以此加快科學(xué)發(fā)現(xiàn)的步伐，幫助我們更好地了解周圍的世界”。
此次，AlphaFold系統(tǒng)攻克50年來的重大難題，意味著DeepMind又朝這一愿景邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。
2018年，AlphaFold首次推出便一鳴驚人。在當(dāng)時參加的“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測奧運(yùn)會”CASP比賽中，AlphaFold在所有參賽者中達(dá)到了最高的精確度，而且是第二名的8倍之多。
經(jīng)過兩年的努力，DeepMind基于新的深度學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)體系更新了AlphaFold，再次刷新了自己的記錄——從不足60GDT一躍上升為92.4GDT。
而與其他同類AI相比，AlphaFold的準(zhǔn)確率也同樣遙遙領(lǐng)先。
DeepMind開發(fā)團(tuán)隊(duì)表示，AlphaFold之能夠達(dá)到前所未有的精確度，其研究方法是受到了來自生物學(xué)、物理學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的啟發(fā)，另外過去半個多世紀(jì)有關(guān)蛋白質(zhì)折疊的研究成果野發(fā)揮了重要作用。
作為科學(xué)界的AI工具，AlphaFold的應(yīng)用場景和價值已經(jīng)得以顯現(xiàn)。
在今年疫情不斷蔓延下，DeepMind研究人員利用AlphaFold預(yù)測了冠狀病毒SARS-CoV-2的幾種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括ORF3a、ORF8等。
盡管這點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)具有挑戰(zhàn)性且相關(guān)序列很少，但與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)相比，AlphaFold在兩個預(yù)測中均獲得了很高的準(zhǔn)確性。
除了加深對已知疾病的了解之外，AlphaFold的應(yīng)用潛力還將擴(kuò)展到未知的生物學(xué)領(lǐng)域。
由于DNA指定了構(gòu)成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列，研究人員從自然界大規(guī)模讀取蛋白質(zhì)序列，可能要在數(shù)以億計(jì)的通用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（UniProt）中進(jìn)行計(jì)數(shù)。更重要的是，該蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫可能只有約170000存在3D結(jié)構(gòu)。
而AlphaFold這樣的AI技術(shù)可以幫助研究人員發(fā)現(xiàn)尚未確定的蛋白質(zhì)。
引用鏈接：
https://deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology
https://www.cnbc.com/2020/11/30/deepmind-solves-protein-folding-grand-challenge-with-alphafold-ai.html
https://www.nature.com/articles/d41586-020-03348-4
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