0
| 本文作者： 任平 | 2023-05-15 11:41 |
與許多傳統(tǒng)學科“尖深慢”不同，生物信息是“廣淺快”。
作為這個領域的華人開拓者，張奇?zhèn)ピ趪鴥韧庀碛惺⒚?，早?002年成為冷泉港實驗室首位取得正教授職位的華人學者。但國內很多人只熟悉“Michael Zhang”，并不熟悉中文名。
早期生物信息大牛Webb Miller曾跟他開玩笑，“Michael不要發(fā)那么多文章，讓我們大家都很難看”。同事們通常把張奇?zhèn)シQ為“百科全書”，向他請教各種問題，甚至在張奇?zhèn)ピO計生物實驗時，連實驗學家都驚嘆他對生物了解之深，完全看不出他是理論出身。
華盛頓大學數(shù)學系組織的一次研討課上，邀請張奇?zhèn)サ臄?shù)學系主任Spencer T. Olin吃驚道，張奇?zhèn)ヅc他們討論的是最前沿的純數(shù)學問題(如討論Kerov的書“無限維對稱群表示理論及其在數(shù)學分析中的應用”)。
但在四十多年前，擺在張奇?zhèn)ッ媲暗囊坏离y題卻是失去讀書的機會。和那個年代的諸多知識青年一樣，留守農村，接受貧下中農再教育，將他們引向人生的轉折點。
少年期的他，因為父母工作原因，一人擔負起弟弟妹妹的生活起居，本當讀書的年紀也因為反復的停課復課頗有欠缺之處，要么課本已被砍到學不到什么東西，要么只得經(jīng)常課外請教被打倒的老教師，或者干脆拎起書本自學。
正如清華李衍達院士近年來總結，“張奇?zhèn)サ淖畲筇攸c，是總能提前感知和引領生物信息發(fā)展的下一個高潮”，最善于把最復雜難懂的東西，用最通俗易懂的方式講解出來，深入淺出，功底深厚”。
在風起云涌的80年代，一個前所未有的機會落在了張奇?zhèn)ド砩稀?/p>
時任全國青年聯(lián)合會主席的胡啟立，計劃在團中央籌辦一個大學部，以便與愈來愈多的國際間大學往來聯(lián)絡。團委書記遠澤清找到張奇?zhèn)?，希望他放棄出國，調到團中央出任第一任大學部部長。在請教了三位中科大的副校長之后，他放棄了學而優(yōu)則仕的坦途。
1981年，張奇?zhèn)ヌど狭孙w往紐約的飛機。他及百名中國學子，即將在歷史上寫下重要一筆。
1977年，恢復高考。12月10日，570萬考生走進考場，成為書寫中國教育事業(yè)風云變遷的重要一批人。
與過去的招生慣例不同，這是我國教育史上唯一一次冬季高考，也是年齡懸殊最大的一屆考試。
從1966年至1977年，絕大多數(shù)城鎮(zhèn)戶口的初中或高中畢業(yè)生只能“上山下鄉(xiāng)”、“接受貧下中農再教育”，而農村戶口的則回鄉(xiāng)務農。當國家一決定恢復高考，成千上萬的人重新拿起書本，有資格報考的人蜂擁而至，甚至不少父子、母女、兄弟、姐妹、師生攜手參加考試。
三年前，這是被分配村里做知青的張奇?zhèn)プ鰤舳荚谄笈蔚氖虑椤?/p>
1974年，張奇?zhèn)ジ咧挟厴I(yè)，被分配到京郊懷柔縣城關公社劉各長村做知青隊長，開始了三年艱苦的插隊生活。和當年廣大熱血青年一樣，他并不能理解為什么上大學的機會被剝奪。粉粹“四人幫”、鄧小平復出后，廣大年輕人盼望已久的高考恢復，插隊知青陸續(xù)招工回城。
時間有限，恢復高考的消息在1977年10月21日才登報，離開考期只有一個多月。從前途著想，張奇?zhèn)プ龅牡谝粋€選擇——留在村里，看場院，利用晚上時間緊張復習。
“身居鄉(xiāng)村小茅屋，心懷四化大目標”，成為張奇?zhèn)サ恼鎸崒懻铡?/p>
在這道跨越“穿草鞋”與“穿皮鞋”的分水嶺上，21歲的張奇?zhèn)ジ叻挚既胫袊茖W技術大學近代力學系。
與應屆學生相比，張奇?zhèn)ツ挲g稍大成熟，選擇什么學校、學什么專業(yè)都有了自己的打算。
他講到，“我的擇校標準只有一條，離開北京，不要在家門口上學，不再受父母管教。至于專業(yè)，那個年代錢學森是小學校友、大眾偶像，當時最大的心愿進入飛行器力學專業(yè)學習航天器設計，畢業(yè)后成為一名火箭科學家。”1978年開春，張奇?zhèn)プ鳛楦呖蓟謴秃蟮牡谝淮髮W生來到合肥。
1978年，中科大77-78屆校學生會干部留影，團委書記遠澤清（桌角），學生會主席張奇?zhèn)ィㄕ咀澜牵?/span>
作為中科院所建設的唯一一所大學，彼時的中科大的重要任務是為我國培養(yǎng)尖端科學研究技術干部。教育恢復后，該校匯集了各所著名研究員任教。
近代力學系機械更是由“中國航天事業(yè)奠基人”錢學森于1958年親自創(chuàng)建，并任首屆系主任。在錢學森的帶領下，同時代精銳全體出動。如吳文俊教“高等數(shù)學”、嚴濟慈、錢臨照教“普通物理”、沈志榮教“固體力學”、龔升教“數(shù)學力學”、吳杭生教“統(tǒng)計力學”、溫元凱教“化學”、方勵之副校長教“天體力學”。
錢學森對學生鼓舞道：“我把科學院的‘大炮’都給你們請來了！”
當時的中科大因為戰(zhàn)備疏散原因搬遷至合肥，盡管遠離中央，但一切工作都是“保住中國的科技苗子”。為了實現(xiàn)行政權力和學術權力的均衡，學校特意成立了一些委員會，比如學術委員會、學位委員會、專業(yè)技術職務評審委員會。此外，不僅老師要民主，學生也被鼓勵通過網(wǎng)絡、調研、座談等形式發(fā)表意見。
原中科大校黨委副書記、副校長李定帶頭定調，“官本位在中科大是沒有市場的，任何創(chuàng)新都源于思想自由。”
這也證明，盡管那時候中國剛剛步入改革開放元年，但中科大學生身上的批判和實踐思維卻讓人記憶猶新。
在張奇?zhèn)ゴ差^，幾本康德或黑格爾的英文原著被翻得起皺。從寢室同學的視角看上去，張奇?zhèn)ケ砻嫔掀届o無波，并且一成不變，“靜靜閱讀，堅持筆記”。
但張奇?zhèn)ワ@然不是一個只顧埋頭看書的人，入學后他當選1977屆校學生會主席，很快便發(fā)起諸多英文學習和文體活動。成立“美國之音”英語900句學習小組、教唱“音樂之聲”電影中的英文插曲、邀請外教每天早晨廣播英語教程。
關于此，中科大77、78級同學的書信和報道中都有記載，飯后在‘四牌樓’外讀英文蔚然成風?！贝送?，張奇?zhèn)ズ臀乃嚥客瑢W組織全校大型交際舞會，邀請安徽醫(yī)學院、安徽大學、藝術學院女生來幫助活躍中科大學生們的業(yè)余生活。張奇?zhèn)サ耐嗤瑢W湯超、徐沖（班里文體委員），因為舞跳得棒，每次都是明星參加者。
1979年中科大775班留影：徐沖（文體委員），湯超（學習委員），張奇?zhèn)ィ▽W生會主席），張執(zhí)戈（班長）
有意思的是， 作為校學生會主席，張奇?zhèn)ヒ矝]少因為維護學生利益和校領導談判。
印象最深的一次，方毅任中科大副總理兼科學院院長，并接任郭沫若擔任名義校長，在征求學生生活意見的座談會上，張奇?zhèn)プ鳛閷W生代表大量申述學校在伙食、衛(wèi)生、取暖、供水、買火車票難等方面的系列問題，直言學校領導不作為。沒等會議結束，陪同方毅前來的黨委書記楊海波臉色已經(jīng)非常難看。
即便如此，問題該提還是提，學校對頂尖學生的培養(yǎng)絲毫不打折扣。甚至正是由于擔任學生會主席的原因，張奇?zhèn)ズ头絼钪毙ｉL多次接觸，反而被鼓勵學生干部應帶頭積極參與第一批CUSPEA（李政道先生組織的中美聯(lián)合培養(yǎng)物理類研究生計劃）項目。
張奇?zhèn)?、湯超、李明，坐火車去北京參加CUSPEA面試時留影
張奇?zhèn)ヌ岬?，那個年代物理科學對年輕人有極大的吸引力，當他準備復習CUSPEA考試后，干脆直接放棄學習本專業(yè)的課程，每天一門心思聽物理課。課后還和準備考試的小組成員們聚在一起辯論，并邀請方勵之校長參加討論。
在這個自發(fā)性的討論小組中，每次都有兩個人慷慨善辯，一個就是張奇?zhèn)サ耐嗤瑢W，2019年當選為中國科學院院士的湯超；另外一個，則是1981年以全國第一名成績通過CUSPEA，現(xiàn)任MIT物理系教授的文小剛。實際上，中學時湯超最喜歡物理，但高考那年中科大和北大的物理系在江西都不招生，只好選擇了中科大力學系。出于對物理的熱愛，大學時湯超自學了不少物理，還常去旁聽物理系的課，直到CUSPEA項目才圓了他的“物理夢”。而這，也讓湯超與張奇?zhèn)ビ辛顺Ｄ曷?lián)絡的可能。后來，湯超去往芝加哥大學攻讀統(tǒng)計物理學，師從統(tǒng)計物理大師Leo Kadanoff，張奇?zhèn)トネ_格斯大學，同樣攻讀統(tǒng)計物理，師從當時頗有聲望的Joel L. Lebowitz教授。那時，兩人一個23歲，一個25歲。
1981年，在李政道夫婦的不懈努力下，100多名首屆CUSPEA赴美留學生，成為最先走出國門的知識分子。張奇?zhèn)ブ北济绹鴸|北部的羅格斯大學，是同批學生中離家極遠的一位。
到美國，姑媽建議張奇?zhèn)ビ糜⑽拿諱ichael（Mike）便于當?shù)厝朔Q呼（因為美國人不會發(fā)Qi的音），還成為Joel L. Lebowitz教授的弟子。
就在張奇?zhèn)グ輲煹那耙荒辏?0歲的Lebowitz憑借在非平衡態(tài)統(tǒng)計力學領域的工作，當選為美國國家科學院院士。在美國學術界，這一榮譽僅次于諾獎。此后，Lebowitz包攬了諸多頂級物理學榮譽，包括玻爾茲曼獎章（1992年）、美國物理學會尼科爾森獎章（1994 年）、亨利龐加萊獎（2000 年）、沃爾泰拉獎（2001 年）和馬克斯普朗克獎（2007 年）。
不久前，92歲的Lebowitz還與另外兩位物理學家共同獲得“2022年狄拉克獎”，以表彰他們對經(jīng)典和量子物理系統(tǒng)的統(tǒng)計力學理解所做的開創(chuàng)性、數(shù)學上嚴格的貢獻。
值得一提的是，Lebowitz在統(tǒng)計物理領域有如此大的成就，與他的博士后導師Lars Onsager密不可分。
Joel L. Lebowitz Lars Onsager
Lars Onsager是挪威裔的美國化學家，理論物理學家，甚至可視為“20世紀的傳奇人物”，1968年因為對不可逆過程熱力學理論的貢獻獲得了諾貝爾化學獎。
此外，Onsager對統(tǒng)計物理的一個突出貢獻，是他出人意料地求出了二維伊辛模型（-2D-Ising）的嚴格解（通俗可理解為液體氣體臨界狀態(tài)方程的解），為所有復雜系統(tǒng)相變、對稱破缺和重整化群理論奠定了基石。
這件事情讓當時的物理學家們頗為震撼。楊振寧當年曾經(jīng)兩次努力試圖看懂Onsager的方法都未能成功，直至第三次才成功并繼續(xù)計算了二維伊辛模型的磁化率，并和李政道一起研究伊辛模型在復平面的解析性，暗示與黎曼猜想的聯(lián)系。
或許是研究使然，Onsager的諸多成果在當時很少有人能夠理解，他的工作常常被忽視，他所研究的問題和產生的想法往往得不到同事的響應。
曾有人在Onsager故去后唏噓，“Onsager是走在他那個時代20年后的人”。
此事讓張奇?zhèn)ジ杏|頗多，他談到，“這并非發(fā)生在Onsager身上的孤例，另一位統(tǒng)計物理的大師玻爾茲曼又何嘗不是，甚至更悲慘，他選擇了自殺，希望以此結束自己在動理方程和H定理上所遭遇的激烈詰難。”
但正因如此，Onsager的很多經(jīng)典研究被諸多學者接棒。
張奇?zhèn)フ劦?，他在Lebowitz那里一待就是六年，期間，因為Lebowitz的辦公室在數(shù)學系，并擔任應用數(shù)學中心主任，經(jīng)常有著名的數(shù)學物理學家到此做訪問學者，“而大家的共同志趣是將Onsager的相變理論，推廣到非平衡態(tài)系統(tǒng)（即有能量耗散且更復雜的系統(tǒng)）中去?！?/p>
對張奇?zhèn)ザ?，非平衡態(tài)統(tǒng)計物理學也是他博士期間的主要課題。
“我的主要工作是用大型超級計算機模擬非平衡態(tài)Ising模型，證明相變仍然存在，且臨界指數(shù)發(fā)生極化?！彼M一步講到，“這一研究主要用于模擬等離子流體系統(tǒng)低溫下的相變圖（通俗來講，在電場作用下穩(wěn)流也會發(fā)生平行的氣-液分離），可應用于廣泛的流體熱力學系統(tǒng)。然而迄今為止，非平衡態(tài)統(tǒng)計力學始終還沒有多少嚴格理論或解析解（嚴格解）?！?/p>
有關讀博的日子，張奇?zhèn)テ届o而又松弛。實際上，這也是他日后教育育人的風格。
在學術上，他師出名門，很快便意識到對科學問題的選擇比解決科學問題本身更重要，且大數(shù)據(jù)模擬是做理論不可或缺的，并爭取獲得了由美國國家科學基金會所頒發(fā)的“普林斯頓超級計算機獎學金”（NSF-Princeton Super-computer Fellowship）。
在生活上，他的妻子攻讀Rutgers統(tǒng)計系碩士學位，婚后兩人住在學校分的一套兩居室的房子里，不久后有了第一個孩子?？臻e時間，他還游歷美國，諸如芝加哥一號堆（世界第一反應堆）、西爾斯大廈（當時世界最高的建筑）、普林斯頓-羅格斯大學聯(lián)合舉辦的數(shù)學物理年度度假靜修會，等等。
1987年收獲季節(jié)：兒子剛滿一歲，張奇?zhèn)ィú┡c妻子（碩）、妹妹（碩）同時畢業(yè)
當身邊的一切事情向好時，抓住一切機會留在美國讀書的想法在張奇?zhèn)バ睦镌赂?/p>
多年后，他曾在一篇回憶錄中寫道，“那時我的思想發(fā)生了巨大變化，我開始意識到：本科生的能力評估是知識的吸收程度，而研究生則要是知識的生產。”
此后，張奇?zhèn)ソo自己定的下一個指標：每年至少能發(fā)表一篇論文。
1987年，張奇?zhèn)ケ粚煹暮糜?，紐約大學Courant數(shù)學科學研究所（CMCL）的Jerry Percus（Percus–Yevick 理論的創(chuàng)立者）“點名”做自己的博士后，繼續(xù)統(tǒng)計力學研究。
1990年，張奇?zhèn)ィㄓ乙唬┰俅我姷絃ebowitz（中），Percus（右二）
紐約大學成立于1831年，是美國唯一一座坐落于紐約心臟地帶的名校。紐約大學的特殊之處，莫過于整所大學并沒有嚴格意義上的校園，教學樓與城市融為一體，隨處可見高高掛起的紫色火炬校標。
早在張奇?zhèn)淼郊~約大學之前，他已經(jīng)得知CMCL素有“數(shù)學神級殿堂”的美譽，而他選擇的應用數(shù)學方向，更是連續(xù)多年在U.S .News排名中位列全美第一。
讓張奇?zhèn)ビ∠笊羁痰囊淮?，是傳說中被譽為“時代的第二位歐拉”的匈牙利“流浪數(shù)學家”保羅·埃爾德什（Paul Erd?s），幾乎每年都在紐約大學克朗所一間毫不起眼的演講大廳里發(fā)表即興演講，“現(xiàn)場人潮擁擠，年輕的聽眾卻熱情洋溢，每次都有一些人聲稱解決某個‘埃爾德什問題’，因此可以獲得埃爾德什親自頒發(fā)的獎金。”
Paul Erd?s
事實上，埃爾德什是一個博學的人，對歷史了如指掌，但長大后只專注數(shù)學，對任何其他事情毫不關心。國際數(shù)學圈甚至將數(shù)學家劃分為：Erd?s#1（與Erd?s直接合作者，比如Lax），Erd?s#2（與Erd?s#1合作者，比如張奇?zhèn)プ鳛長ax的合作者）。
張奇?zhèn)グ阎饕ν度霐?shù)學和物理領域，在Jerry Percus教授的指導下，進行非均勻流體模型的密度或熵泛函的博士后研究。
他回憶道，“Percus和Lebowitz，Onsager一樣，著迷在嚴格可解的統(tǒng)計力學理論模型，致力于研究該領域最復雜、多年懸而未解的那一類?！?/p>
那種難度有多大？張奇?zhèn)バ稳?，“直到我們師徒倆研究兩年后，才逐漸意識到，嚴格解和可積性在數(shù)學上有很深的聯(lián)系。”第三年，張奇?zhèn)フ业紺MCL前所長Peter Lax教授，希望能夠獲得這位偏微分方程領域權威的指導。
實際上，這樣的“毛遂自薦”張奇?zhèn)ゲ⒉簧僮?。早在他博士第二年的寒假?983冬），就曾一人奔赴美國最負盛名的物理學研究中心--費米實驗室，敲開高能物理Thomas J. Devlin教授辦公室的門，要求在他所領導的國際對撞機高能實驗團隊從事寒假工作。
1983年寒假，芝加哥費米實驗室，和Prof. Thomas J. Devlin留影
時隔八年后，張奇?zhèn)ト匀槐３种白约赫页雎贰钡呐深^，也讓他的研究終于在博士后最后一年出現(xiàn)轉機。
1991年2月，由他獨立署名的論文發(fā)表在數(shù)學物理界的最高期刊《Communications in Mathematical Physics》。
能登上這一期刊的論文，大多是數(shù)學物理方向的奠基性研究成果，甚至被學界視為摘得菲爾茲獎（因諾貝爾獎未設置數(shù)學獎，故該獎被譽為“數(shù)學界的諾貝爾獎”）的“風向標”。
因此，如果在張奇?zhèn)パ刂鴶?shù)學這條道路走下去，大概率是能夠做出領域更高水準的工作。但事實上，在1990年10月投稿不久，他便決定1991年伊始入職冷泉港實驗室，徹底從一位“數(shù)學物理學者”變成了“生物學者”。
這種橫跨多學科的變化在當時并不少見，可以說，自20世紀40年代以來，物理學家投入生物學研究就已蔚然成風，包括1962年因發(fā)現(xiàn)“DNA雙螺旋結構”而獲得諾貝爾獎的三位科學家——James Watson、Francis Crick和Maurice Wilkins。
此后，這場跨界之舉直接帶來了20世紀生物學研究的爆發(fā)式成長，并催生了“分子生物學”的誕生。然而，當所有人追根溯源尋找變革之初的那根“導火索”，發(fā)現(xiàn)是一本出自物理學家薛定諤（Erwin Schr?dinger），僅僅二百余頁的書刊--《生命是什么》。
但對張奇?zhèn)ザ裕缤瑢芏嗲拜叄ò↗ames Watson）一樣，這本書也打開了他走向生物學研究的大門。很快，越來越多關于未來人類基因組計劃的討論和報道，如潮水般向他襲來。
1944年出版的《生命是什么?》
薛定諤本人也是受Max Delbrück（物理出身、諾貝爾獎得主、分子生物學之父）工作的啟發(fā)
1988年，張奇?zhèn)ピ凇睹绹茖W家》上看到Charles DeLisi（時任美國能源部健康與環(huán)境研究項目主任）的兩篇文章，一篇是《人類基因組計劃》，另一篇是《Science》上的《分子生物學中的計算機：當前應用和新趨勢》。
其中一句話寫到，“作為生物學的第一個‘大科學’項目，繪制和破譯人類DNA的完整序列，將刺激從計算機技術到理論化學等領域的研究。”
張奇?zhèn)ヮA感一場史無前例的生物醫(yī)學革命正在逼近。
1989年，冷泉港研究所（CSHL)的創(chuàng)始所長James Watson，兼任美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)人類基因組研究辦公室的第一任主任。
一年后（1990年），他將原任職于Los Alamos國家實驗室（全球Top10，最早建立Genbank的地方）的數(shù)據(jù)庫專家Tom Marr請到CSHL，組建起冷泉港第一個生物信息學中心和基因組數(shù)據(jù)庫。
此時正值美國，英國發(fā)起的人類基因組計劃開始階段，后來逐步涉及世界上幾乎所有國家，包括發(fā)達國家和發(fā)展中國家，聯(lián)合國的大多數(shù)機構。同時，這一項目也吸引了眾多領域科學家的參與，既有成熟的遺傳學家，物理學家、計算機科學家、也有年輕的實習生或學生。
毫無疑問，這是歷史上第一次當一個科學項目成為全球研究焦點的真實反應。
Tom Marr通過朋友各處招聘頂尖計算人才分析海量基因組數(shù)據(jù)。1991年，張奇?zhèn)?、William Chang(伯克利計算機科學系Eugene Lawler的博士生，后來到百度做創(chuàng)始CTO)、Wentian Li（Columbia University物理系，現(xiàn)就職Feinstein Institutes for Medical Research）一起，作為助研加入冷泉港的生物信息學中心，與Rich Roberts、Adrian Krainer、David Beach、Dick McCombie等諸多分子生物學和基因組學科學家一起工作，開始了自己全新而漫長的生命科學研究的生涯。
“事實上，一個人永遠不知道畢業(yè)后外面的世界會發(fā)生什么，正如羅馬人說的：運氣是當準備遇到機會時發(fā)生的?！睍r隔多年，當張奇?zhèn)セ厥鬃约荷砩系淖兓?，他覺得那是一種意料之外的必然。
如今來看，人類基因組計劃已成為生物科學和人類健康取得重大進展的基石。
但在上世紀八、九十年代，那些尚未被歷史具名的人們，很長時間都在和爭議懷疑、希望憧憬所抗爭。
被譽為“生物信息學之父”的Michael S. Waterman曾回憶那段草莽期，“晚飯后，Walter Gilbert（分子生物學的早期研究者之一，在Watson實驗室從物理轉到分子生物，因發(fā)明化學DNA測序方法拿到諾獎）回到工位，一邊喝著白蘭地，一邊琢磨著怎么才能有精力去做那些無聊而重復的測序工作。他不止一次提出強烈而離譜的建議：我們應該用犯人來做這項工作。
Walter Gilbert
對所有人來說，這一曠世項目都是一次精神和智識上的轉變。
那時張奇?zhèn)?5歲，對嶄新的生命科學有無法抑制的激動，筆記的一頁中寫道，“還有什么比破解生命密碼和理解我們自己的DNA更有趣?”
但作為一名長期使用數(shù)學語言的學者，如何才能找到有價值的生物學問題，是張奇?zhèn)ッ媾R的首道難題。
根據(jù)分子生物學“中心法則”，生物信息由基因到表型經(jīng)過“DNA-RNA-蛋白質”不同的調控層次。
當時基因組DNA測序步驟，先將DNA隨機打斷，再把這些片段（~150kb）克隆到酵母載體中去，通過雙端測序得到“anchor”DNA序列，利用anchor序列聚類將隨機DNA片段連續(xù)排列得到“Physical Mapping”，最后對最短路徑中每一個DNA克隆片段打斷進行“shotgun sequencing”（霰彈槍測序）和序列組裝。
因此，如何快速定量估計Mapping和sequencing的覆蓋率，是每個基因組中心面臨的一件大事。
張奇?zhèn)セㄙM大量時間，閱讀了經(jīng)典的Lander-Waterman泊松模型（它可以應用于簡單的克隆片段單端測序“Fingerprinting”覆蓋率估計）后，他馬上意識到，雙端測序“anchoring”方法可以大大加快meeting速度和覆蓋率，而且正好可以用上跟導師Percus學到的“Hard-rod Fluid”方法，得到“anchoring mapping”的數(shù)學嚴格解。
果然，計算結果很快得到了證實，而且在簡化為單端“Fingerprinting”和連續(xù)性近似特出情況下，推出Lander-Waterman公式。
這一方法也在冷泉港基因組的“Physical Mapping”實驗中得到了證實，促使他順利將成果發(fā)布于世界四大頂級期刊之一的——PNAS。
張奇?zhèn)ゲ⒉粷M足只做理論計算。他意識到，要在新領域打天下，不能靠以前的導師和知識，必須深入了解生物實驗數(shù)據(jù)的產生過程，還要掌握新領域所用的名詞術語。
張奇?zhèn){借第一個重要工作——PNAS文章，拿到了NIH新成立的基因組所設立的5年“K01基金”，專門獎勵從非生物專業(yè)轉行從事基因組研究的年輕PI（學術帶頭人），使得張奇?zhèn)ゾ哂型耆慕?jīng)濟獨立性。
張奇?zhèn)シQ，90年代初，他能參與德州貝勒醫(yī)學院基因組中心創(chuàng)始人Richard Gibbs舉辦的“高通量基因組測序與分析學習班”，CSHL舉辦的“分子遺傳學、細胞生物學和裂變酵母細胞周期課程”，都是得益于此。
通過親自動手做一個個經(jīng)典實驗，張奇?zhèn)ンw會到一個跨學科研究者，尤其是面向生物學上的原始數(shù)據(jù)時，“首要任務不是深入分析，而是了解數(shù)據(jù)是如何產生的、誤差的主要來源、數(shù)據(jù)的質量和數(shù)量是否充足?！?/p>
1993年，張奇?zhèn)ィㄗ笠唬﹨⒓覥SHL酵母分子遺傳實驗集訓課程
作為這些課程中唯一一個華人面孔，張奇?zhèn)サ倪@份勤奮相繼獲得了同事的欣賞和信任。而這其中的一個重要人物，就是被稱為“斷裂基因與RNA剪切發(fā)現(xiàn)鼻祖”的英國人Rich Roberts。Roberts是最早提倡生物信息研究的人之一，由他主編的NAR雜志每年都有生物信息數(shù)據(jù)庫和算法的特刊，1993年，在他剛剛離開CSHL就拿到了“發(fā)現(xiàn)RNA剪接”的諾獎，還因此被英國女王親封為英國皇家爵士，入選英國皇家科學院院士。
Rich Roberts
說起與Rich Roberts的緣分，張奇?zhèn)シQ，從自己一進CSHL，就經(jīng)常跑到隔壁Rich Roberts辦公室請教各種問題。因此，一些經(jīng)典研究常常在兩人一問一答間誕生：
當張奇?zhèn)柕?，“拿到基因組序列最重要的問題是什么”，Rich答，“找基因最難點”，馬上Rich又補上一句，“正確識別外顯子-內含子（exon-intron）”。
就這樣，張奇?zhèn)プ哌M了這一課題。1996年，這一研究成果投到PNAS個人署名的工作MZEF（Michael Zhang Exon Finder）。
后來大量應用證明，MZEF在分析難度大（低GC）的第21號染色體、特別是著名的老年癡呆相關的超長基因APP（~300kb, ~20exons）發(fā)揮了重大作用。此外，這種Exon-centric方法正好與全基因gene-centric方法，如在MZEF發(fā)布的三個月后，Samuel Karlin（國際頂尖應用概率學家）的學生Burge發(fā)表的著名的HMM方法Genscan，可以與之完美互補。
實際上，張奇?zhèn)ゲ⒉皇瞧渲凶罹呱飳W背景的人，DNA的功能原件預測（即外顯子-內含子研究）也只是HGP計劃中的最早期工作，但他在數(shù)次合作中全身心投入，屢次顯示出自己的數(shù)學物理才能。到1996年，張奇?zhèn){借MEZF工作獲得了第一個R01獎，升任助理教授，成立獨立的計算生物學實驗室，此后便開始大量參與人類基因結構預測工作。
張奇?zhèn)ブ匦率崂磉^去研究，首次將人類全部外顯子系統(tǒng)劃分為16類，意外發(fā)現(xiàn)新一類“dual splice-site”（雙重剪接位點）可以形成“零長度外顯子”，名聲漸大并迅速被諸多教授點名合作。
他與Adrian Krainer、Xiangdong Fu、Robert Darnell、Josh Huang等實驗室，在RNA剪接調控和RNA蛋白結合方面建立起密切而長期的合作關系，便從那時開始。
2001年，張奇?zhèn)ズ虯ravinda Chakravarti（現(xiàn)任紐約大學人類遺傳學與基因組學中心主任，和張奇?zhèn)ヒ黄鹋e辦冷泉港第一屆計算生物學國際會議）；張奇?zhèn)ズ?B. Stillman（冷泉港研究所所長）
諸多合作者不吝贊賞，“張奇?zhèn)ι窠?jīng)細胞重要因子REST/NRSF 、Pumilio、Rbfox調控網(wǎng)絡的研究以堪稱經(jīng)典。
他開發(fā)的ESEfinder、SpliceTrap、Olego、HITS-CLIP分析方法等RNA剪接計算分析工具，一直為全世界生信領域多數(shù)實驗室或生物制藥公司所廣泛應用。”
直到最近，張奇?zhèn)プC明，單細胞RNA-seq可以通過精細計算分出不同poly-A尾巴（last-exon）的mRNA isoform，并以此劃分不同功能的神經(jīng)元細胞?？梢哉f，RNA分析是所有分子生物實驗室的“bread&butter”（謀生之道），跟隨不斷更新的實驗技術開發(fā)新的計算方法，也是張奇?zhèn)嶒炇医?0年沒有停止的工作。
進入新世紀以來，美國社會環(huán)境不斷變化，從2001年“9.11”恐怖襲擊到2008年金融海嘯，張奇?zhèn)ヒ彩艿讲簧儆绊憽?/p>
他稱，一邊是妻子早出晚歸在世貿中心工作，長輩在紐約老人院床位緊張，一邊是他自己，需要抽出越來越多的時間去申請不斷緊縮的政府基金(CSHL100%靠基金)。
2009年，正好有機會，德州政府要加大癌癥研究投資，同時德克薩斯大學達拉斯分校（UT Dallas）邀請張奇?zhèn)トプ龅谝蝗蜗到y(tǒng)生物學資深講席教授，并創(chuàng)建系統(tǒng)生物學中心。此事籌劃一年，等兩個孩子都上了大學，2010年張奇?zhèn)グ讶疫w到達拉斯，開啟了教書育人的新篇章。
雖然重建實驗室和教書對科研有所影響，但張奇?zhèn)ジ吓笥讶伪〞r任UCSD表觀遺傳聯(lián)合研究中心主任）的合作從未停止。他們在國際上率先發(fā)表了染色體結構關鍵因子CTCF在人體細胞基因組上所有的結合位點、TFBS motif，等張奇?zhèn)グ岬経TD后，兩人將Roadmap Epigenome Project（表觀基因組路線圖項目）的合作項目圓滿完成。
后來，任兵繼續(xù)參加美國的4D核糖體（4D Nucleome）計劃，而作為客座教授的張奇?zhèn)マD而指導清華基因組研究團隊，開發(fā)了一系列染色體3D結構實驗技術的算法，并和阮一駿（Jackson Lab，現(xiàn)在浙江大學）合力推動中國3D基因組研究和人才培養(yǎng)。
這些年來，在開展生物學研究方面，張奇?zhèn)サ难芯款I域隨著HGP計劃深入和拓展而逐漸發(fā)展，包括從基因到啟動子到增強子等順式調控元件，從轉錄到RNA剪接等轉錄后調控，從表觀遺傳學到4D基因組，從單細胞組學到組織器官時空多組學。最近，為了能夠更好的實現(xiàn)從分子--細胞--組織--器官--個體系統(tǒng)生物學的跨越，張奇?zhèn)ビ珠_始了“早期胚胎發(fā)育中細胞-細胞相互作用網(wǎng)絡”的研究。
科學無止境，他那活到老學到老的精神給年輕一代樹立了典范。而對于張奇?zhèn)ケ救硕?，他則認為，“生物學問題一環(huán)扣一環(huán)、缺一不可。在生物信息領域，新方法層出不窮，如同要瞄準不斷變化運動中的目標，難度要比解百年不變的數(shù)學難題大得多?！?/p>
也正因如此，使得他更加期盼 Walter Gilbert（哈佛大學教授，前面提到的）教授在1991年的預言早日到來：新的研究范式正在興起，當所有基因都被找到（被保存在數(shù)據(jù)庫中），理論研究將是生物學研究的起點。
2001年，第一張人類基因組草圖發(fā)表，預言成真。但如果站在科學的角度上審視，這一成功并非盡善盡美。哈佛大學John Quackenbush曾在2021年指出，“二十年前兩個人類基因組幾乎同時發(fā)表，這里面既有科學和技術的勝利，也有政治妥協(xié)的成分?！輬D’的概念非常模糊，導致了很多怪事——2001年宣布草圖完成，2006年宣布最長的1號染色體測序完成，而其它染色體完成時間還要更晚，比如X染色體在2020年才宣布完成，Y染色體至今沒有消息。
2021年，一份完整的人類基因組才終于發(fā)表在bioRxiv上（文章于2022年發(fā)表于Science）。
目前關于基因組還有很多問題有待回答，比如人類基因的數(shù)量、基因的定義等等，我們目前得到的任何版本的基因組都仍然是不完美、不精確的?！?/p>
在基因組計劃后的二十余年里，大數(shù)據(jù)的產生和計算效率的提升，促使無數(shù)學者為完善人類基因組，解碼它的遺傳發(fā)育功能以及治病的機理而持續(xù)努力。
張奇?zhèn)ブv到， “因為無論如何，HGP已經(jīng)引領了一條不歸路，在我們看到真正的光明之前，還有很長的路要走?！?br/>
張奇?zhèn)W術生涯的另一面，扎在了中國。
1999年，湯超受李政道委托，開始籌建北大定量生物學中心的前身——北大理論生物學中心。最初湯超每年寒暑假回來兩三個月，后來有了北大來魯華、佘振蘇、歐陽頎等教授的幫助，2001年中心正式成立，張奇?zhèn)ケ惚谎垞螌W術委員會顧問。
2002年，李政道理論物理中心樓前：李振勤（中科大1981第一批CUSPEA第一名），來魯華、張奇?zhèn)?、佘振蘇
那時張奇?zhèn)ヒ呀?jīng)離故土二十年了，參與培育和扶持一批年輕的國內生物信息學研究人員，成為他的一大心愿。
他意識到，加大與中國學者交流，將是最好的“突破口”。
2000年，張奇?zhèn)谀享nPohang生物技術大會發(fā)言，結識了代表上海中國南方基因組中心發(fā)言的陳竺，并相約兩年后在上海見面。那一年，陳竺被任命為中科院副院長，從上海轉戰(zhàn)到北京，主管生物技術局和國際合作局。對于這次結識，陳竺高興，張奇?zhèn)バ老?，一個想推動中國生信與國際接軌，一個想為國家學科發(fā)展做些事情。
2002年4月，按約定張奇?zhèn)トド虾⒓佑申愺弥鞒值摹?002年全球人類基因組大會(HGM2002)”，會后陳竺還委派趙國屏（時任中科院上海生命科學研究院副院長）帶其參觀了南方基因組中心、蔣華良的藥物所、上海交大賀林遺傳病實驗室，以及李亦學組建的上海生物信息技術研究中心（下稱“中心”）。
值得一提的是，自2000年李亦學回國之后，一手創(chuàng)建了中科院上海生命科學研究院生物信息學中心。后來，他繼續(xù)整合上海生物信息學主要研究力量，有，中國科學院上海生命科學研究院、國家人類基因組南方研究中心、復旦大學、上海交通大學、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院等11家科研單位，最終才在2002年組建為中心。
張奇?zhèn)バ纳磁?，“短短幾年，中心已成為國家生物信息技術研究的支撐基地。”而這也再次印證2003年徐鷹教授回國創(chuàng)辦IBW（國際生物信息學研討會），首屆會議定在上海實屬良策。
實際上，那時陳竺心里還有一個大膽的想法，希望將德國馬普學會（Max-Planck-Gesellschaft，MPG）引入上海。
作為長期盤踞在世界科研機構前三甲的科研巨佬，馬普學會在體量和結構上可以對標中國的中科院。而陳竺的打算正是強強聯(lián)合，成立“中國科學院-馬普學會計算生物學伙伴研究所”(下稱“馬普所”)。
選第一屆馬普所所長時留影：Dr. Andreas Dress (前排右二)，陳竺（前排右四）
2004年，陳竺和裴鋼（時任上海生科院院長，后擔任同濟校長）試圖招募張奇?zhèn)窝芯克魅沃?，盡管盛情難卻，但張奇?zhèn)タ紤]到金力（Cavalli-Sforza博士后）已經(jīng)是復旦生命科學學院院長，便將金力推向臺前。
這也讓金力后來總跟張奇?zhèn)ラ_玩笑，“不應讓我頂替你的位置?！?/p>
但張奇?zhèn)ズ秃掳亓忠黄鹦廊唤邮芰丝茖W顧問委員會成員，后來正是他大力舉薦韓敬東（博士后師從哈佛Dana Farber）擔任馬普所第二任輪值所長（現(xiàn)任北大教授）。
為何張奇?zhèn)]有選擇留在上海？
陳潤生院士對《雷峰網(wǎng)》講到，“當時張奇?zhèn)ハ胍貒黾媛毥淌?，北大生命學院院長周曾銓已到冷泉港和他談好，而他家人的清華出身則希望他同?？妥！?/p>
后來的事情便是孫之榮、程京、饒子和得到了陳潤生的消息，三位教授迅速出面，說服張奇?zhèn)シ艞壉贝?。再后來，擔心張奇?zhèn)フ猩粔?，陳潤生還將他在華大基因培養(yǎng)的最好博士生送去冷泉港。
陳潤生、孫之榮、程京、饒子和
2008年5月，在張奇?zhèn)?，張學工（清華自動化系教授），李衍達院士（清華自動化系前系主任）三位學者的籌措下，我國第一個生物信息學與系統(tǒng)生物學講席教授組發(fā)展開來。
在此期間，張奇?zhèn)ミ^去廣濟人脈的長處派上用場，生物信息學的奠基人之一的Michael S. Waterman受聘為講席教授組首席科學家，姜濤、王永雄、劉軍、孫豐珠（博士師從Waterman）等多位海外杰出學者紛至沓來。
2010年，張奇?zhèn)ト肼毭绹喜康牡驴怂_斯大學達拉斯分校。他說到，“正好有個契機，他們找到我頭上，到州立學校無需一天到晚寫基金申請標書，浪費時間，又能有機會為清華做些事情?！?/p>
回首看，21世紀以來我國的生物信息學研究快速發(fā)展、人才大量涌現(xiàn)，離不開老一輩學者堅守陣地，也離不開一批批留洋海外的年輕一輩反哺。對于張奇?zhèn)ザ?，他總是感慨選擇不易，堅定走出一條自己風格的道路更是難得。
實際上，在他通過CUSPEA考試準備出國留學前，還有一段小插曲。
1979年，張奇?zhèn)⒓又腥A全國學聯(lián)第十八次代表大會，和北大學生會主席袁純清（一年后李克強接任）、清華學生會主席孫建京（一年后林炎志接任）、伍紹祖等人共同當選第十八屆全國學聯(lián)副主席，受到華國鋒、鄧小平等領導接見。江湖傳說，清北中科大這樣的學生會主席是正廳級待遇，因為次年總有機會出任副部級單位全國青聯(lián)、學聯(lián)的職務。
在風起云涌的1980年代，這批學子思想積極活躍，對中國的前途命運有更多憂慮，確實有很多人藉此通往政壇，走向仕途，諸如袁純清、林炎志、朱善璐、劉能元、陸昊、趙辰昕、陳光浩、周長奎等多位優(yōu)秀才??；或是商海浮沉，誕生了“明天系”資本帝國掌門人肖建華、北大光華董事長李明春和周燕軍等人物。
當時，一個前所未有的機會落在了張奇?zhèn)ド砩稀?/p>
張奇?zhèn)シQ，“在獲得CUSPEA錄取通知書不久，我準備去上海外語學院參加集訓英語，團委書記遠澤清找到我，帶來了一個重要消息：時任全國青年聯(lián)合會主席的胡啟立，計劃在團中央籌辦一個大學部，以便與愈來愈多的國際間大學往來聯(lián)絡，希望我能跟家人商量，放棄出國，調到團中央出任第一任大學部部長。”
這一機會難得，張奇?zhèn)コ伺c家人商量，還親自跑到三位中科大副校長家中請教。楊承宗（化學家，也是遠澤清的老丈人）、錢臨照、方勵之的一番鼓勵，最終促使張奇?zhèn)P棄“學而優(yōu)則仕”，抓住改革開放的良機，走出國門，堅定走科研之路。
多年后，李政道與CUSPEA學生的一次聚會，張奇?zhèn)ィㄓ乙唬?/span>
時光荏苒，往事已成故事。張奇?zhèn)フ劦剑说囊簧怯泻芏鄼C遇和選擇的，能夠不受名利地位誘惑，如同“浮士德抵制魔鬼的誘惑”，卻是很不容易的。
1981年，在飛往紐約的飛機上，張奇?zhèn)ゼ鞍倜袊鴮W子，即將在世界歷史上寫下重要一筆。
作者注：
1993年，中國參與人類基因組計劃，生物信息學科迎來大爆發(fā)。在近三十年的時間里，一大批生物、化學、物理、計算等專業(yè)的學者，前仆后繼加入到學科的產研建設，那是一個靈感迸發(fā)、情誼綿長的年代，也是一個走出質疑、迷茫的年代。
目前，雷峰網(wǎng)(公眾號：雷峰網(wǎng))啟動《生物信息學的三十年往事》專題，已陸續(xù)推出徐鷹、潘毅、周耀旗、許東、姜濤、張奇?zhèn)サ葘W者的人物故事，記錄光輝歲月，以照后人之路。
關于生物信息學的更多故事，歡迎與本文作者吳彤交流，微信號：icedaguniang
雷峰網(wǎng)雷峰網(wǎng)
雷峰網(wǎng)原創(chuàng)文章，未經(jīng)授權禁止轉載。詳情見轉載須知。
