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癌癥早篩，普遍被認為是一個潛在的千億級產(chǎn)業(yè)。
但胰腺癌，卻是例外。
從商業(yè)角度看，這是一個長期“被否定”的選項。因為比起肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌等，胰腺癌并不屬于高發(fā)性癌種，但擅長偽裝、先天耐藥、手術(shù)切除率只有兩到三成。最致命、最難發(fā)現(xiàn)、擴散最快，“癌王”，成了胰腺癌的公認的代號。
要蹚胰腺癌這條路子，基本上可以預(yù)判：錢少事難，要么情懷，要么詐騙。
這也正是矛盾所在。在臨床醫(yī)生看來，胰腺癌作為癌王是“悲哀”的。無論是國內(nèi)還是國外的臨床指南，都不推薦胰腺腫瘤篩查，因為迄今為止，沒有一種方法適合所有人，而且保證篩查結(jié)果可靠。
因此，超過80%確診患者，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即晚期，存活率在1年左右。但是根據(jù)美國約翰霍普金斯醫(yī)院最近發(fā)表的重要臨床工作，早期或者偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺癌患者的生存率可以很高，比如9.8年。
胰腺癌是一次有組織的、秘密的人類攻擊，從癌前病變進展到癌癥1期2期可能10年，但是越到最后是突然間指數(shù)級增長。也就是說，上帝并沒有宣判死刑，但幾乎沒有人會逃過詛咒。
五年前，一項最有望扭轉(zhuǎn)這一困境的技術(shù)，CancerSEEK（基于ctDNA的檢測方法），由全球癌癥遺傳學(xué)大牛Bert Vogelstein教授和團隊提出，成果發(fā)表于Science期刊，曾一度解決了包含胰腺癌在內(nèi)的多癌篩查問題，覆蓋了大部分致命癌癥，引發(fā)全美投資熱潮以十億美元計數(shù)。
時至今日，這一技術(shù)離轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品還遙遙無期，致命弱點就在于這一技術(shù)并不通用。
如果這場聲勢浩大且令人耳目一新的技術(shù)讓人有過短暫的著迷，那么它真正的價值在于激起人類的挑戰(zhàn)欲望。
阿里達摩院便是其中之一。
面對多癌篩查這一宏大且迷人的命題，達摩院毅然選擇了另一條看似更易、實則更難的路徑——AI。
故事的開始，源于2018年的一次不幸。
來自上海市胰腺疾病研究所的曹凱醫(yī)生，在某三甲醫(yī)院臨床輪轉(zhuǎn)的時候，其導(dǎo)師A教授后來不幸確診胰腺癌，發(fā)現(xiàn)時已是晚期，最終因醫(yī)治無效在2018年逝世。
痛惜之余，曹醫(yī)生在翻看A教授的病歷數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，其在確診胰腺癌的十個月前曾在醫(yī)院體檢時拍過一次胸部平掃CT，仔細察看，胰腺部分有一絲病變痕跡。
這讓曹醫(yī)生萌生一種大膽的想法：假若所有胰腺癌患者都能在確診前的十個月甚至更早，通過體檢提前發(fā)現(xiàn)癌癥病灶，并進行根治性的手術(shù)切除，將獲得更好的生存質(zhì)量。
Bert Vogelstein教授也持有類似的觀點，任何一個窮兇極惡的晚期腫瘤也都是從癌前病變到1期2期一步一步進化而來。
這件事的難度相當(dāng)于重新開辟一塊“新大陸”。
由于平掃CT圖像的對比度極低，多用于肺炎、肺結(jié)節(jié)等日常疾病診斷，醫(yī)生也沒有在平掃CT上受過癌癥診斷的訓(xùn)練經(jīng)驗。而當(dāng)年AlphaFold的面世，讓曹醫(yī)生意識到，通過引入人工智能的能力，是有可能識別CT上那些肉眼難以察覺的病灶信息，從而攻破胰腺癌的早篩難題，這也成為他此后的臨床科研重點。
此去經(jīng)年，曹醫(yī)生一直在尋找合適的技術(shù)合作方。直至幾年前，他與達摩院接觸，發(fā)現(xiàn)這個研究部門很不一樣，既有充足的AI技術(shù)儲備，同時也有著豐富的臨床實踐經(jīng)驗。
達摩院醫(yī)療AI團隊長期注重以技術(shù)解決臨床的真實需求，與一線醫(yī)生保持緊密的科研聯(lián)動，了解到曹醫(yī)生的科研方向與其導(dǎo)師的故事，也敏銳注意到，假如AI能把最難識別的胰腺癌都搞定，這將極大推動這一領(lǐng)域的前進。
雙方一拍即合，隨即聯(lián)同全球10多家頂尖機構(gòu)發(fā)起研究課題，正式向“平掃CT+AI”的大規(guī)模胰腺癌早期篩查發(fā)起挑戰(zhàn)。
其中包括：上海市胰腺疾病研究所、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、約翰霍普金斯大學(xué)、布拉格查理大學(xué)第一附屬醫(yī)院、哈佛大學(xué)等。
這顯然是一支堪稱豪華的研究團隊。這種陣容的組合搭配，或許才是人類與“癌癥之王”在這場曠日持久的斗爭中勝出的底氣所在。
11月21日，Nature Medicine正式刊發(fā)這項研究成果，一個名為“PANDA”（PAncreatic cancer Detection with AI）的胰腺癌早篩模型正式亮相。
PANDA的發(fā)布意義在于，證實了在平掃CT上使用AI進行胰腺癌篩查的可行性、而且是中國放射影像領(lǐng)域的科研成果首次刊登Nature Medicine。
論文題目：基于非增強CT和深度學(xué)習(xí)的大規(guī)模胰腺癌檢測
達摩院是怎么做胰腺癌早篩的？普通人什么時候能用上？以及一個直擊靈魂的拷問：這真的不是企業(yè)AI研究院做著玩？
論文成果一出，圍繞著AI能否用于胰腺癌篩查的爭論也剛剛開始。
近日雷峰網(wǎng)對話達摩院醫(yī)療AI團隊負責(zé)人、IEEE Fellow呂樂，他回復(fù)到：Nature Medicine在審稿時也是這樣的疑問。首先要看你的training code，然后還要三位資深審稿人獨立審稿，其中有一位美國醫(yī)生在審稿里面問了我們58個問題，說明他這個大臨床?？漆t(yī)生（從他提出的的問題的專業(yè)性，廣度和深入程度上看，肯定是胰腺癌這方面的大專家）多多少少是有點不太相信的。
“因為我們的最大創(chuàng)新之處在于，首次證實了在平掃CT上使用AI進行胰腺癌篩查的可行性，并達到了之前認為可能達不到的高性能?！?/p>
直白點說，要把“大規(guī)模胰腺癌早篩”這個問題拆解開，最終會發(fā)現(xiàn)，這不僅是個技術(shù)問題，也是一個是經(jīng)濟問題。
對于任何一個關(guān)乎臨床的服務(wù)，大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)是技術(shù)的最有力背書，再進一步轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，則需要配合現(xiàn)有醫(yī)療條件降低落地成本。
有著臨床醫(yī)學(xué)背景，曾在美國愛荷華大學(xué)和國立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床中心從事疾病和人工智能研究的張靈，是達摩院本次胰腺癌早篩工作的項目負責(zé)人。
他補充到：“在我們之前，大家不知道平掃CT可以用來檢查癌癥。過去對腫瘤的檢測和診斷，主要使用增強CT，需要給病人注射或者口服造影劑，并不適合大規(guī)模篩查使用?！?/strong>
相比較而言，平掃CT普遍被百姓所接受，在體檢和門診等場景中更為常見，不增加額外費用、檢查、輻射等。因此，“讓AI配合影像，而非影像配合AI”，成為達摩院最先確立的準(zhǔn)則。
呂樂、張靈
在實際應(yīng)用中，敏感性（即不易漏診）和特異性（即不易誤診）是評價醫(yī)學(xué)影像類AI篩查工具的兩大標(biāo)準(zhǔn)，但往往需要在一定程度上進行權(quán)衡。提高敏感性可能會增加誤診的風(fēng)險，而提高特異性可能會增加漏診的風(fēng)險。
這里分享一組真實的數(shù)據(jù)和案例：
在歷時一年多的開發(fā)與驗證中，通過對在20530名真實世界連續(xù)病例的多場景驗證，達摩院訓(xùn)練的這款胰腺癌早篩工具達到了92.9%的敏感性、99.9%的特異性，發(fā)現(xiàn)了31例臨床漏診病變，有2例早期胰腺癌病患已完成手術(shù)治愈。
其中1例是患者每年都會定期去某三甲醫(yī)院體檢中心進行體檢，并安排胸部CT檢查，在今年的體檢并沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。在其體檢后的第7個月，該患者的CT圖像數(shù)據(jù)被納入到該研究的回顧性臨床驗證，被檢出“有95%概率患有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNET）”。
在經(jīng)過多學(xué)科會診后，院方?jīng)Q定召回患者進行磁共振增強檢查并成功手術(shù)，后續(xù)結(jié)合術(shù)后病理報告，這名患者最終確認為屬于早期PNET（G1級別，1.5cm）。接下來半年的隨訪顯示，這位患者的腫瘤并沒有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
這是實實在在的早發(fā)現(xiàn)、早治療的臨床案例。呂樂表示，“癌癥如果治療得當(dāng)，在指數(shù)生長之前抓住它，這個人就有治了，就是會很好治。在美國，一半的醫(yī)療費用是患者死前的三個禮拜花掉的?！?/strong>
這項研究已在阿里云上開放API調(diào)用接口，以便醫(yī)生體驗和使用。目前已在醫(yī)院、體檢等場景被調(diào)用超過50萬次，本地化部署的模型每次檢測耗時約40秒，每檢測1000次只出現(xiàn)一次假陽性，隨著迭代未來還有提升空間。
針對這次的研究成果，Nature Medicine罕見地刊發(fā)評論文章，稱“基于醫(yī)療影像AI的癌癥篩查即將進入黃金時代”。
論文共同一作、上海市胰腺疾病研究所的曹凱醫(yī)生認為，“PANDA將拓寬業(yè)內(nèi)對胰腺癌篩查的認知邊界，推動臨床治療的發(fā)展?！?/p>
另一位共同一作、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科的湯偉醫(yī)生表示，“PANDA提出了一種有潛力的大規(guī)模胰腺癌篩查方法，在提升檢出率的同時，又不會給病人帶來額外的輻射與經(jīng)濟負擔(dān)。”
上述觀點，反映了當(dāng)下臨床醫(yī)學(xué)的一大趨勢：在醫(yī)療數(shù)據(jù)與人工智能的交織碰撞下，醫(yī)生面對各種疾病時的治療思路和就診流程都會發(fā)生直接變化。
張靈提到，醫(yī)生是否愿意使用一個AI工具，評價標(biāo)準(zhǔn)非常直觀：臨床價值、產(chǎn)品力。
前者是指，這個AI產(chǎn)品真正創(chuàng)造了不可或缺的臨床價值，給病人解決了性命攸關(guān)的生存問題。所以“做什么”是非常關(guān)鍵的；
后者是指，好用、易用，比如一個醫(yī)學(xué)影像的AI工具需要同時保證特異性、敏感性、精度等，還要與臨床流程打通集成，無需切換工作流。所以“怎么做”也非常關(guān)鍵的。
這一觀點也得到了呂樂的認同，他舉了一個用“普通X光+AI”來檢測骨質(zhì)疏松的例子。
通常來說，骨質(zhì)疏松的診斷需要借助“雙能X光”進行骨密度檢測。理想狀況下，中國每百萬人得配12個雙能X光機，但是現(xiàn)在中國每百萬人僅有0.2個。這時候用“普通X光+AI診斷”，反而是一種更具普及性的選項。
“好的X光圖像通常具有3000*4000的分辨率和12位色深，但現(xiàn)在電腦屏幕的分辨率通常是1920x1080和8位色深，這為醫(yī)生帶來了細節(jié)上的困擾，需要調(diào)整參數(shù)以獲得準(zhǔn)確診斷?！?/p>
相比之下，AI的優(yōu)點在于，能夠更準(zhǔn)確地處理和分析圖像中的像素，而且并不需要額外的成本，因為病人的數(shù)據(jù)已經(jīng)在醫(yī)院的數(shù)據(jù)庫中。AI可以快速處理數(shù)據(jù)，找到那些需要特定接受進一步骨質(zhì)疏松篩查的病人。
進一步來說，臨床無小事，評估一款醫(yī)療AI產(chǎn)品的好壞，不能過于追求技術(shù)上的所謂先進性，因為很多時候“高級”和“好用”并不等價。
就拿骨質(zhì)疏松的模型來說，很多內(nèi)分泌科醫(yī)生對AI的理解很深，相信AI來檢測骨密度會做得很好，所以寄希望于AI在這個子任務(wù)（Narrow Task）上取得超人的效果，而不是像LLM那樣可以做許多其他任務(wù)的“通用模型”。
作為真正的AI用戶--醫(yī)生感知很重要，直接決定了醫(yī)院愿不愿意為工具付費。因為絕大多數(shù)醫(yī)生不會關(guān)心企業(yè)采用的究竟是什么模型和算法，他們只關(guān)注你最終交付的是什么樣的成品。
回到本次胰腺癌的主題上，顯然單純的公開數(shù)據(jù)集無法訓(xùn)練出一款好用的AI模型，前提還得是真實的患者數(shù)據(jù)、專業(yè)醫(yī)生數(shù)據(jù)標(biāo)注、以及到醫(yī)院場景里親自跑上幾遍。
張靈介紹了PANDA模型的訓(xùn)練策略，著重指出三點：
1、依托多家合作的三甲醫(yī)院，我們構(gòu)建了迄今最大的胰腺腫瘤CT多中心數(shù)據(jù)集，其中訓(xùn)練集3000例，但這樣的規(guī)模對深度學(xué)習(xí)不算大，設(shè)計怎樣的算法能最大化精度且保證良好的泛化性？我們嘗試過目標(biāo)檢測、語義分割、圖像分類、影像組學(xué)結(jié)合機器學(xué)習(xí)、聯(lián)合分割分類等技術(shù)路線，最終是級聯(lián)的聯(lián)合深度分割分類模型最佳。
2、訓(xùn)練AI篩查模型需要醫(yī)生手工標(biāo)注大量腫瘤，而平掃CT圖像對比度極低，醫(yī)生幾乎無法標(biāo)注，我們請醫(yī)生先在增強CT上勾畫，創(chuàng)新性地采用適用于腹部CT圖像配準(zhǔn)的算法，把增強CT上的勾畫遷移到平掃CT上，并以病理金標(biāo)準(zhǔn)確認的腫瘤類型為標(biāo)簽監(jiān)督模型的學(xué)習(xí)，從而使PANDA能突破人類醫(yī)生在平掃CT上檢測診斷胰腺癌的天花板。
3、為驗證PANDA的臨床表現(xiàn)，我們將模型部署至合作醫(yī)院的IT基礎(chǔ)設(shè)施與工作流中，進行了2輪大規(guī)模的在真實世界多場景（體檢、門診、急診、住院）連續(xù)病人群體的回顧性臨床試驗。最終達成99.9%特異性，即每1000例測試出現(xiàn)1次假陽性。換句話說，這千分之一的“不完美”就交給醫(yī)生了。
實踐證明，在PANDA檢測出胰腺癌的病人中，56%-74%的病人是真胰腺癌，其余的是醫(yī)生比較容易排除掉的病變（脂肪浸潤，胃腸內(nèi)容物等）。
達摩院工程師進入合作醫(yī)院，實地調(diào)試部署PANDA
可以看出，與過往的醫(yī)療影像AI工具相比，達摩院在打造這款胰腺癌早篩的專用工具時，“數(shù)據(jù)價值”被不斷放大。
呂樂表達了一個觀點：為什么OpenAI很強大，發(fā)揮出LLM的智慧，因為模型性能最終取決于數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量。如果數(shù)據(jù)比OpenAI的差得很遠，一定很難在性能上超越它，因為所有模型本質(zhì)是一個統(tǒng)計模型。有時候算法改進帶來的性能提升，遠比不上高質(zhì)量數(shù)據(jù)帶來的效果更明顯。
隨后他開玩笑地提到，這或許可以概括為“data curation AI”。尤其是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，大家應(yīng)該踏踏實實地與臨床工作相結(jié)合，認識到這是未來發(fā)展的趨勢。
一個強大、好用且貼合臨床實際需求的AI工具，正逐步成型。
呂樂表示，“這次胰腺癌的成果只是達摩院醫(yī)療AI多癌篩查的眾多研究之一，下一步是推動實現(xiàn)‘8+5’平掃CT一掃多查，覆蓋13種致命癌癥、慢性病，最終目標(biāo)是用一個平掃CT檢查，通過AI就能夠幫病人解決多種疾病的智能篩查、輔助診斷與定量分析。”
“為什么這件事一定是達摩院來做？”
達摩院本身的定位不是事業(yè)部，也不是傳統(tǒng)的AI中臺，它既擺脫了這兩種類型的俗套，又借鑒了它們，因此成為一種奇特的存在，以解決社會問題為導(dǎo)向。
“21世紀(jì)的公司，只有解決社會問題才能活下來，不解決問題活不下來的?！?017年達摩院成立初期，馬云稱。
達摩院重點投入AI for Science，布局醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、電力等領(lǐng)域，聚焦中長期的科學(xué)技術(shù)研究以解決社會問題。2020年新冠疫情初期，達摩院緊急研發(fā)出“CT影像新冠肺炎AI輔助診斷系統(tǒng)”，曾讓阿里達摩院醫(yī)療AI團隊一戰(zhàn)成名，被科技部評為科技抗疫先進集體。
多年下來，達摩院積累了豐富的計算機視覺、深度學(xué)習(xí)等AI技術(shù)，并與醫(yī)學(xué)界、工業(yè)界保持緊密合作，將大量前沿技術(shù)轉(zhuǎn)化用于臨床實踐。
總體來說，達摩院都是用“AI來解決那些尚未得到解決、而病人又真切需要的臨床需求?！?/strong>2021年8月起，呂樂擔(dān)任阿里達摩院醫(yī)療AI團隊負責(zé)人，便定下這條醫(yī)療技術(shù)第一性原則。
在加入達摩院之前，呂樂已是業(yè)界富有盛名的醫(yī)學(xué)影像科學(xué)家；加入達摩院后，基于醫(yī)學(xué)影像的癌癥篩查和研究進展頻出。
2022年10月，達摩院初步驗證AI與平掃CT結(jié)合的技術(shù)可行，有望在體檢中查早期食管癌，敏感性特異性超過專家醫(yī)生水平，相關(guān)論文發(fā)表在MICCAI 2022。同月，基于深度學(xué)習(xí)對頭頸癌癥42個危及器官進行高效精準(zhǔn)自動勾劃，可有效減少放射治療的并發(fā)癥，相關(guān)論文登上國際醫(yī)學(xué)期刊Nature Communications。
2023年6月，聚焦于視覺領(lǐng)域著名的OOD（分布外檢測）難題，提出了全新的醫(yī)學(xué)圖像語義分割框架，能夠讓AI更準(zhǔn)確地識別腫瘤中的疑難罕見案例，目前已在胰腺腫瘤和肝臟腫瘤上獲得驗證，被計算機視覺國際頂會CVPR 2023評為Highlight論文。同月，基于增強CT的胰腺腫瘤鑒別診斷，發(fā)表在醫(yī)學(xué)圖像處理頂會IPMI 2023。
2023年8月，發(fā)布多癌影像分析通用模型CancerUniT，借助增強CT，可輔助診斷八種主流癌癥，該模型的論文成果已被計算機視覺頂會ICCV 2023收錄。同月，發(fā)布第一個可以分割全身143個器官的連續(xù)深度學(xué)習(xí)框架，該模型的論文成果已被計算機視覺頂會ICCV2023接受。
不久后，達摩院免費開放100件AI專利許可，其中有3件是專門針對癌癥的精準(zhǔn)治療，和解決關(guān)鍵的醫(yī)療圖像配準(zhǔn)問題（后來在10月份MICCAI 2023 Learn2Reg競賽上，達摩院相關(guān)醫(yī)療圖像配準(zhǔn)技術(shù)以比較明顯的優(yōu)勢，獲得所有兩個賽道的冠軍）。
2023年10月，基于CT圖像的肝臟腫瘤篩查與診斷、胃癌篩查、肺結(jié)節(jié)自動檢測及良惡性鑒別、胰腺癌預(yù)后等幾項工作也在MICCAI 2023發(fā)表。
2023年11月，達摩院聯(lián)合全球10多家頂尖研究機構(gòu)首次提出以“平掃CT+AI”進行大規(guī)模的胰腺癌早期篩查，發(fā)布胰腺癌早期檢測模型PANDA，相關(guān)論文成果登上了國際醫(yī)學(xué)頂刊Nature Medicine。
這些標(biāo)志性成果將達摩院醫(yī)療AI與精準(zhǔn)醫(yī)療緊密聯(lián)系在一起，也是AI for Science的生動范例。
在呂樂的設(shè)想中，未來AI不僅可以輔助醫(yī)生進行肺結(jié)節(jié)、癌癥等臟器疾病篩查，同時進行心臟病CVD事件十年定量風(fēng)險打分，腰椎、盆骨的骨骼疾病篩查，從而實現(xiàn)多個檢查的同時進行。
“從脖子到骨盆的軀干位置，都可以通過平掃CT+AI輸出多個篩查報告，醫(yī)生結(jié)合專業(yè)判斷再給出最終的診斷總結(jié)?！?/p>
呂樂表示，云端部署將是醫(yī)療AI最好的服務(wù)形態(tài)，所見即所得，省去很多繁瑣的步驟，模型能夠?qū)崿F(xiàn)快速的迭代、部署和應(yīng)用，為更多病人提供幫助。
“我們不少模型已在阿里云上開放API調(diào)用接口，以便我們的合作伙伴，醫(yī)生與醫(yī)療機構(gòu)使用，最近每天為大概8萬人次的病人提供智能化醫(yī)療服務(wù)?！?/p>
透過醫(yī)療AI，達摩院找到了前沿技術(shù)跟社會問題完美契合的平衡。至于要回應(yīng)馬云“它要活得比阿里更久”的期許，達摩院顯然已經(jīng)走上了正軌。
本文作者吳彤長期關(guān)注醫(yī)療科技領(lǐng)域，歡迎添加微信互通有無：icedaguniang。
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