皮膚細(xì)胞變肝臟！幾周就能長出的「迷你肝」實(shí)現(xiàn)終末期肝病治療新突破

本文作者：付靜

2020-06-11 18:11

導(dǎo)語：將分化所得的細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，不到一個月便造出了肝臟。

等待肝源、接受移植，一直是終末期肝病的唯一有效手段。

然而，肝源嚴(yán)重短缺卻成為一道擺在我們面前的難題，不少患者在苦苦等待肝源的過程中離開了人世。

既然如此，人工造一個肝不行嗎？

當(dāng)然行啦！由美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)銜的一組研究人員就利用人類皮膚細(xì)胞造出了迷你肝臟，移植到 5 只大鼠體內(nèi)后肝臟還正常運(yùn)轉(zhuǎn)了 4 天。

2020 年 6 月 2 日，國際期刊 Cell Reports 刊登了該團(tuán)隊(duì)題為 Assembly and Function of a Bioengineered Human Liver for Transplantation Generated Solely from Induced Pluripotent Stem Cells（僅由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的用于移植的生物工程肝臟的組裝及其功能）的論文。

皮膚細(xì)胞變肝臟！幾周就能長出的「迷你肝」實(shí)現(xiàn)終末期肝病治療新突破

一圖讀懂「造肝」流程

論文一開始，科學(xué)家們就給出了下面這幅圖，我們終于能一圖讀懂科學(xué)領(lǐng)域重要突破了。

皮膚細(xì)胞變肝臟！幾周就能長出的「迷你肝」實(shí)現(xiàn)終末期肝病治療新突破

說起來，「造肝」的過程沒有想象中復(fù)雜：

將人類皮膚細(xì)胞重編程為一種「誘導(dǎo)多能干細(xì)胞」。
將「誘導(dǎo)多能干細(xì)胞」分化成多種肝細(xì)胞。
將肝細(xì)胞接種到肝支架中培養(yǎng)，直至成熟。

「造肝」三大問

看到這里，不少人可能會問，「誘導(dǎo)多能干細(xì)胞」是什么？

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)得來的。

一般來講，科學(xué)家通過特定的轉(zhuǎn)錄因子，把成熟的體細(xì)胞通過重編程，就得到了多能干細(xì)胞。這一過程沒有改變遺傳物質(zhì)，而且“原材料”也并非胚胎細(xì)胞或卵細(xì)胞，因此這項(xiàng)技術(shù)不存在倫理方面的爭議。

這種技術(shù)還有一個好處——用患者自己的體細(xì)胞制備多能干細(xì)胞，大大降低了免疫排斥反應(yīng)出現(xiàn)的可能性。

雷鋒網(wǎng)了解到，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著大用處，在細(xì)胞替代性治療、發(fā)病機(jī)理研究、新藥篩選等方面具有很大的潛力。

實(shí)際上，這個概念最早出現(xiàn)在 2006 年。當(dāng)時，日本京都大學(xué)科學(xué)家 Shinya Yamanaka 將四個轉(zhuǎn)錄因子的組合轉(zhuǎn)入分化的體細(xì)胞中，通過重編程得到了一種類似胚胎干細(xì)胞和胚胎 APSC 多能細(xì)胞的細(xì)胞類型。

在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，我們就可以簡單地把誘導(dǎo)多能干細(xì)胞理解為皮膚細(xì)胞和肝細(xì)胞二者間的“中介”。

解決了“中介”的問題，可能又有人會問了，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化成了哪些肝細(xì)胞？

論文介紹，在低葡萄糖環(huán)境中，研究團(tuán)隊(duì)引導(dǎo)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化出了肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。

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【分化成肝細(xì)胞的過程示意圖】

而在分化過程中，科學(xué)家依據(jù)了肝細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、地塞米松、氫化可的松、游離脂肪酸、膽固醇、膽汁酸和利福平等物質(zhì)的代謝與成熟信息。

值得一提的是，分化得到的肝細(xì)胞也是十分優(yōu)秀——可以表達(dá)肝富集轉(zhuǎn)錄因子和肝臟特異性小分子 RNA，另外其線粒體水平和從人體內(nèi)分離出的新鮮肝細(xì)胞無異。

那么，如何把優(yōu)秀的肝細(xì)胞培育成一顆肝臟，培育需要多久？

據(jù)了解，研究人員利用特別設(shè)計(jì)的灌注和器官培養(yǎng)室，首先重建膽管系統(tǒng)，接著重建薄壁組織內(nèi)部空間，然后重建血管系統(tǒng)。

研究人員將分化所得的細(xì)胞接種到肝支架中進(jìn)行培養(yǎng)，不到一個月便造出了肝臟。

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肝移植后正常運(yùn)轉(zhuǎn) 4 天

肝臟造好之后，自然要進(jìn)入到測試環(huán)節(jié)。

研究人員選擇免疫受損的大鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，他們?nèi)〕龃笫蟮母闻K，對其進(jìn)行了進(jìn)行了輔助肝移植。

皮膚細(xì)胞變肝臟！幾周就能長出的「迷你肝」實(shí)現(xiàn)終末期肝病治療新突破

結(jié)果表明，人造肝臟能夠像正常肝臟一樣分泌膽汁酸和尿素，并在大鼠體內(nèi)正常運(yùn)轉(zhuǎn)了 4 天——在移植 4 天后，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝臟內(nèi)部及其周圍雖然出現(xiàn)了血流問題，但肝臟卻發(fā)揮著作用，大鼠血清中含有人肝蛋白。

對于未來的研究方向，論文合著者 Soto-Gutierrez 表示：