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| 本文作者： 劉琳 | 2020-05-07 18:42 |
疫苗對控制新冠肺炎的重要性已不言而喻，全球科學家們也都在為研發(fā)疫苗努力著。
最近，基于抗體的疫苗研究終于有了可喜的消息。
5 月 6 日，中國科學家在國際頂級學術期刊《科學》（Science）上率先發(fā)表了新冠病毒疫苗的動物實驗結(jié)果。
圖自：論文截圖
值得注意的是，這是全球首個詳細完整公布新冠疫苗動物實驗研究結(jié)果的論文，中國團隊出品，并證明了小鼠、大鼠到恒河猴的驗證——均有效。而早在 4 月 19日，該論文的預覽版就曾經(jīng)在生物科學論文平臺 bioRxiv上進行發(fā)布，并在業(yè)界引起了高度關注。
圖自：論文截圖
全球首個滅活疫苗
根據(jù)處理手段的不同，疫苗分為 5 種：滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗、重組病毒載體疫苗。
此次研究人員使用的就是較為傳統(tǒng)的滅活疫苗。
滅活疫苗，指的是把病毒直接殺死，然后將全尸扔給免疫系統(tǒng)讓它認。比如加熱熱死，或者用福爾馬林泡死。這是最經(jīng)典的疫苗類型，優(yōu)點是安全成熟，缺點是病毒畢竟是死的，引起的免疫可能不夠。
主要研究方法是通過提取病毒毒株，滅活處理之后，注射進小鼠、大鼠以及恒河猴上，在它們身上誘導出中和抗體。
那么，具體研究有哪些結(jié)果呢？
PICo 疫苗可能能夠引起更有效的抗體反應。
研究人員從 11 名住院患者（包括5名重癥監(jiān)護患者）的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中分離出SARS-CoV-2菌株，其中 5 名來自中國，3 名來自意大利，1 名來自瑞士，1 名來自英國，1 名來自西班牙。
這 11 個樣本包含 SARS-CoV-2 菌株，而這些菌株廣泛分布在從所有可用序列構(gòu)建的系統(tǒng)樹上，在一定程度上代表了循環(huán)的 SARS-CoV-2 種群。
為了做對比研究，研究人員選擇 CN2 株用于純化的滅活 SARS-CoV-2 病毒疫苗開發(fā) (PICo疫苗)和另外 10 株(稱為CN1、CN3-CN5和0S1-0S6)作為臨床前挑戰(zhàn)菌株。
為了評估 PICo 疫苗的免疫原性，在第 0 天和第 7 天注射各種劑量的 PICo 疫苗(每劑量0，1.5 或 3 或 6pg，生理鹽水中的 0pg 作為假組)=BALB/c小鼠(n10)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無炎癥或其他不良反應。
圖自：Science
讓研究人員更為驚喜的是，他們進一步發(fā)現(xiàn)在免疫小鼠中，N 特異性 IgG 誘導的數(shù)量比針對 S 或 RBD 的抗體低 30fbld，研究人員也表示雖然這一觀察目前并不表明 PICo 疫苗在人類中產(chǎn)生類似結(jié)果的能力，但它突出了 PICo 疫苗誘導強烈和有效的免疫反應的潛力。 綜上，研究人員認為，針對 SARS-CoV-2N 的抗體不能提供抗感染的保護性免疫，表明 PICo 疫苗可能能夠引起更有效的抗體反應。
該疫苗是安全有效的
接下來，研究人員用微中和試驗(MN50)測定了 SARS-CoV-2 特異性中和抗體在一段時間內(nèi)的含量.. 與 S特異性 IgG 反應相似，抗 CN1 菌株的中和抗體滴度出現(xiàn)在第 1 周（高劑量免疫12)，在第 2 周助推器后激增，低劑量和中劑量分別達到約 1500，高劑量分別達到 3000。
圖自：Science
此外，對具有相同免疫策略的 Wistar 大鼠進行 PICo 疫苗的免疫原性評價得出了類似的結(jié)果，對使用接種后 3 周收集的小鼠和大鼠血清對其他 9 株分離的SARS-CoV-2菌株進行了中和試驗后，研究人員發(fā)現(xiàn)PI Co疫苗能夠激發(fā)抗體，這些抗體可能表現(xiàn)出對全世界流通的 SARS-COV-2 菌株的有效中和活性。
隨后研究者在疫苗免疫后的恒河猴中進行了攻毒實驗以評價疫苗免疫原性和保護效果。研究者在第 0、7和 14 天給恒河猴接種不同劑量的疫苗，結(jié)果顯示，第 2 周可以誘導出 S 蛋白特異性的 IgG 和中和抗體，接種疫苗后第 22 天進行攻毒。結(jié)果顯示，與對照組相比，疫苗免疫后的恒河猴肺部組織病理變化顯著減小，病毒載量也顯著下降。高劑量組的恒河猴感染后的第 7 天，咽喉、肛門和肺部都未檢測到病毒，也沒有觀察到抗體依賴的增強現(xiàn)象。
圖自：Science
為了進一步證明研究結(jié)果，研究人員還通過觀測臨床指標和生化指數(shù)驗證了該疫苗的安全性，所有接種疫苗的恒河猴均未發(fā)現(xiàn)發(fā)燒和體重減輕現(xiàn)象，且食欲和精神狀態(tài)都保持正常。在第 29 天對肺、心、脾、肝、腎和腦在內(nèi)的各種器官組織的病理學評估表明，PiCoVacc 也沒有引起顯著的病理學特征，以上結(jié)果表明了 PiCoVacc 在恒河猴中具有安全性。
圖自：Science
除了證明該疫苗是安全的，此次發(fā)表的研究還解答了人們對于接種新冠疫苗的另一個擔憂，即接種后是否會產(chǎn)生 ADE 效應。
ADE 效應即抗體依賴性增強，指的是原本通過注射疫苗后應當形成抵抗病毒的抗體，因某些原因反而成為使病毒的感染性增強，成為病毒的“助攻”。
雷鋒網(wǎng)了解到，2019 年，袁國勇教授團隊曾發(fā)表一項使用中國獼猴進行的 SARS-CoV 感染與疫苗嘗試的研究，該疫苗最終產(chǎn)生了 ADE 效應，使用了疫苗的獼猴因感染而造成的肺部損傷比對照組更嚴重。
而近日發(fā)布的的動物試驗結(jié)果論文中明確表示，疫苗沒有觀察到 ADE 效應。但也不能排除抗體滴度減弱后 ADE 表現(xiàn)的可能性。 所以，有必要進行進一步的研究，包括在疫苗接種后較長時間內(nèi)觀察受挑戰(zhàn)的動物。
不過，該研究團隊也表示雖然目前仍不能確定相關研究中SARS-CoV-2感染的最佳動物模型，但感染SARS-CoV-2 后產(chǎn)生類新冠肺炎癥狀的恒河猴似乎是研究該病的較為適用的動物模型，這些結(jié)果為臨床開發(fā)用于人類的 SARS-CoV-2 疫苗提供了一條道路。
需要注意的是，雖然秦川團隊的疫苗研究，目前才對動物實驗的完整數(shù)據(jù)和結(jié)果，以論文的方式進行公布，實際上該疫苗的研發(fā)進度也早已步入了臨床研究階段。
早在 4 月19 日預覽版論文發(fā)布時，就引起了業(yè)界的高度關注，專家學者們也表達了自己的看法。
西奈山伊坎醫(yī)學院的病毒學專家 Florian Krammer 表示很喜歡這個研究的數(shù)據(jù)，他認為傳統(tǒng)的方法雖不新穎，但可以起效。許多不是太發(fā)達的國家，也依舊可以制造疫苗。
但匹茲堡大學的 Douglas Reed 教授則指出：該研究的動物數(shù)量太少，不足以看到統(tǒng)計顯著的區(qū)別。另外，在感染新冠病毒后，猴子出現(xiàn)的癥狀一般比人類更輕，因此無法完全模擬人類感染的情況。
俄勒岡健康與科學大學的免疫學家馬克·斯利夫卡在也推特上寫道:“這提供了強有力的證據(jù)，證明這種病毒沒有發(fā)生變異，不會對#COVID19疫苗產(chǎn)生耐藥性。這是可喜的消息”。
雖然目前抗擊新冠，還沒有在疫苗方面取得絕對性的反擊轉(zhuǎn)折點，但全球所有的科研人員都在為此努力，我們只需要耐心一點等待更多好消息出現(xiàn)，畢竟，打不倒我們的，終將使我們強大。
期待疫苗能早日投入臨床使用！
雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)
參考資料：
[1]https://science.sciencemag.org/content/sci/early/2020/05/05/science.abc1932.full.pdf
[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.046375v1
[3]https://www.toutiao.com/a6823927890636177934/
[4]https://www.huxiu.com/article/346565.html
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