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| 本文作者： 劉琳 | 2020-05-07 18:42 |
疫苗對控制新冠肺炎的重要性已不言而喻，全球科學(xué)家們也都在為研發(fā)疫苗努力著。
最近，基于抗體的疫苗研究終于有了可喜的消息。
5 月 6 日，中國科學(xué)家在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）上率先發(fā)表了新冠病毒疫苗的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
圖自：論文截圖
值得注意的是，這是全球首個詳細(xì)完整公布新冠疫苗動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的論文，中國團(tuán)隊(duì)出品，并證明了小鼠、大鼠到恒河猴的驗(yàn)證——均有效。而早在 4 月 19日，該論文的預(yù)覽版就曾經(jīng)在生物科學(xué)論文平臺 bioRxiv上進(jìn)行發(fā)布，并在業(yè)界引起了高度關(guān)注。
圖自：論文截圖
全球首個滅活疫苗
根據(jù)處理手段的不同，疫苗分為 5 種：滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗、重組病毒載體疫苗。
此次研究人員使用的就是較為傳統(tǒng)的滅活疫苗。
滅活疫苗，指的是把病毒直接殺死，然后將全尸扔給免疫系統(tǒng)讓它認(rèn)。比如加熱熱死，或者用福爾馬林泡死。這是最經(jīng)典的疫苗類型，優(yōu)點(diǎn)是安全成熟，缺點(diǎn)是病毒畢竟是死的，引起的免疫可能不夠。
主要研究方法是通過提取病毒毒株，滅活處理之后，注射進(jìn)小鼠、大鼠以及恒河猴上，在它們身上誘導(dǎo)出中和抗體。
那么，具體研究有哪些結(jié)果呢？
PICo 疫苗可能能夠引起更有效的抗體反應(yīng)。
研究人員從 11 名住院患者（包括5名重癥監(jiān)護(hù)患者）的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中分離出SARS-CoV-2菌株，其中 5 名來自中國，3 名來自意大利，1 名來自瑞士，1 名來自英國，1 名來自西班牙。
這 11 個樣本包含 SARS-CoV-2 菌株，而這些菌株廣泛分布在從所有可用序列構(gòu)建的系統(tǒng)樹上，在一定程度上代表了循環(huán)的 SARS-CoV-2 種群。
為了做對比研究，研究人員選擇 CN2 株用于純化的滅活 SARS-CoV-2 病毒疫苗開發(fā) (PICo疫苗)和另外 10 株(稱為CN1、CN3-CN5和0S1-0S6)作為臨床前挑戰(zhàn)菌株。
為了評估 PICo 疫苗的免疫原性，在第 0 天和第 7 天注射各種劑量的 PICo 疫苗(每劑量0，1.5 或 3 或 6pg，生理鹽水中的 0pg 作為假組)=BALB/c小鼠(n10)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無炎癥或其他不良反應(yīng)。
圖自：Science
讓研究人員更為驚喜的是，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在免疫小鼠中，N 特異性 IgG 誘導(dǎo)的數(shù)量比針對 S 或 RBD 的抗體低 30fbld，研究人員也表示雖然這一觀察目前并不表明 PICo 疫苗在人類中產(chǎn)生類似結(jié)果的能力，但它突出了 PICo 疫苗誘導(dǎo)強(qiáng)烈和有效的免疫反應(yīng)的潛力。 綜上，研究人員認(rèn)為，針對 SARS-CoV-2N 的抗體不能提供抗感染的保護(hù)性免疫，表明 PICo 疫苗可能能夠引起更有效的抗體反應(yīng)。
該疫苗是安全有效的
接下來，研究人員用微中和試驗(yàn)(MN50)測定了 SARS-CoV-2 特異性中和抗體在一段時間內(nèi)的含量.. 與 S特異性 IgG 反應(yīng)相似，抗 CN1 菌株的中和抗體滴度出現(xiàn)在第 1 周（高劑量免疫12)，在第 2 周助推器后激增，低劑量和中劑量分別達(dá)到約 1500，高劑量分別達(dá)到 3000。
圖自：Science
此外，對具有相同免疫策略的 Wistar 大鼠進(jìn)行 PICo 疫苗的免疫原性評價得出了類似的結(jié)果，對使用接種后 3 周收集的小鼠和大鼠血清對其他 9 株分離的SARS-CoV-2菌株進(jìn)行了中和試驗(yàn)后，研究人員發(fā)現(xiàn)PI Co疫苗能夠激發(fā)抗體，這些抗體可能表現(xiàn)出對全世界流通的 SARS-COV-2 菌株的有效中和活性。
隨后研究者在疫苗免疫后的恒河猴中進(jìn)行了攻毒實(shí)驗(yàn)以評價疫苗免疫原性和保護(hù)效果。研究者在第 0、7和 14 天給恒河猴接種不同劑量的疫苗，結(jié)果顯示，第 2 周可以誘導(dǎo)出 S 蛋白特異性的 IgG 和中和抗體，接種疫苗后第 22 天進(jìn)行攻毒。結(jié)果顯示，與對照組相比，疫苗免疫后的恒河猴肺部組織病理變化顯著減小，病毒載量也顯著下降。高劑量組的恒河猴感染后的第 7 天，咽喉、肛門和肺部都未檢測到病毒，也沒有觀察到抗體依賴的增強(qiáng)現(xiàn)象。
圖自：Science
為了進(jìn)一步證明研究結(jié)果，研究人員還通過觀測臨床指標(biāo)和生化指數(shù)驗(yàn)證了該疫苗的安全性，所有接種疫苗的恒河猴均未發(fā)現(xiàn)發(fā)燒和體重減輕現(xiàn)象，且食欲和精神狀態(tài)都保持正常。在第 29 天對肺、心、脾、肝、腎和腦在內(nèi)的各種器官組織的病理學(xué)評估表明，PiCoVacc 也沒有引起顯著的病理學(xué)特征，以上結(jié)果表明了 PiCoVacc 在恒河猴中具有安全性。
圖自：Science
除了證明該疫苗是安全的，此次發(fā)表的研究還解答了人們對于接種新冠疫苗的另一個擔(dān)憂，即接種后是否會產(chǎn)生 ADE 效應(yīng)。
ADE 效應(yīng)即抗體依賴性增強(qiáng)，指的是原本通過注射疫苗后應(yīng)當(dāng)形成抵抗病毒的抗體，因某些原因反而成為使病毒的感染性增強(qiáng)，成為病毒的“助攻”。
雷鋒網(wǎng)了解到，2019 年，袁國勇教授團(tuán)隊(duì)曾發(fā)表一項(xiàng)使用中國獼猴進(jìn)行的 SARS-CoV 感染與疫苗嘗試的研究，該疫苗最終產(chǎn)生了 ADE 效應(yīng)，使用了疫苗的獼猴因感染而造成的肺部損傷比對照組更嚴(yán)重。
而近日發(fā)布的的動物試驗(yàn)結(jié)果論文中明確表示，疫苗沒有觀察到 ADE 效應(yīng)。但也不能排除抗體滴度減弱后 ADE 表現(xiàn)的可能性。 所以，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，包括在疫苗接種后較長時間內(nèi)觀察受挑戰(zhàn)的動物。
不過，該研究團(tuán)隊(duì)也表示雖然目前仍不能確定相關(guān)研究中SARS-CoV-2感染的最佳動物模型，但感染SARS-CoV-2 后產(chǎn)生類新冠肺炎癥狀的恒河猴似乎是研究該病的較為適用的動物模型，這些結(jié)果為臨床開發(fā)用于人類的 SARS-CoV-2 疫苗提供了一條道路。
需要注意的是，雖然秦川團(tuán)隊(duì)的疫苗研究，目前才對動物實(shí)驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)和結(jié)果，以論文的方式進(jìn)行公布，實(shí)際上該疫苗的研發(fā)進(jìn)度也早已步入了臨床研究階段。
早在 4 月19 日預(yù)覽版論文發(fā)布時，就引起了業(yè)界的高度關(guān)注，專家學(xué)者們也表達(dá)了自己的看法。
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)專家 Florian Krammer 表示很喜歡這個研究的數(shù)據(jù)，他認(rèn)為傳統(tǒng)的方法雖不新穎，但可以起效。許多不是太發(fā)達(dá)的國家，也依舊可以制造疫苗。
但匹茲堡大學(xué)的 Douglas Reed 教授則指出：該研究的動物數(shù)量太少，不足以看到統(tǒng)計(jì)顯著的區(qū)別。另外，在感染新冠病毒后，猴子出現(xiàn)的癥狀一般比人類更輕，因此無法完全模擬人類感染的情況。
俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的免疫學(xué)家馬克·斯利夫卡在也推特上寫道:“這提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明這種病毒沒有發(fā)生變異，不會對#COVID19疫苗產(chǎn)生耐藥性。這是可喜的消息”。
雖然目前抗擊新冠，還沒有在疫苗方面取得絕對性的反擊轉(zhuǎn)折點(diǎn)，但全球所有的科研人員都在為此努力，我們只需要耐心一點(diǎn)等待更多好消息出現(xiàn)，畢竟，打不倒我們的，終將使我們強(qiáng)大。
期待疫苗能早日投入臨床使用！
雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)
參考資料：
[1]https://science.sciencemag.org/content/sci/early/2020/05/05/science.abc1932.full.pdf
[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.046375v1
[3]https://www.toutiao.com/a6823927890636177934/
[4]https://www.huxiu.com/article/346565.html
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