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| 本文作者： 付靜 | 2020-04-26 20:01 |
COVID-19 可能沒(méi)有季節(jié)性流感那么恐怖。
這個(gè)根據(jù)美國(guó)抗體研究得出的結(jié)論，引起一片嘩然。
近日，眾多統(tǒng)計(jì)學(xué)家、流行病學(xué)家指出，網(wǎng)上廣為流傳的「可靠數(shù)據(jù)」存在著重大缺陷——不僅對(duì)樣本的選擇不具有足夠的公平性，用于抗體測(cè)試的產(chǎn)品參考價(jià)值也可以說(shuō)是非常差。
“防護(hù)措施完全不合理”
早在當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2020 年 3 月 17 日，斯坦福大學(xué)人口健康研究人員 John Ioannidis 就通過(guò)美國(guó)生物醫(yī)學(xué)新聞媒體 STAT 發(fā)聲：
COVID-19 的死亡率可能遠(yuǎn)低于預(yù)期，因此當(dāng)前的一些防護(hù)政策完全不合理。
一周后，斯坦福大學(xué)衛(wèi)生政策研究人員 Eran Bendavid 和 Jay Bhattacharya 于 3 月 24 日在《華爾街日?qǐng)?bào)》上也發(fā)表了類似的觀點(diǎn)。在題為 Is the Coronavirus as Deadly as They Say?（新冠病毒有他們說(shuō)的那么致命嗎？）的評(píng)論中，二人認(rèn)為此前對(duì) COVID-19 的死亡率估值（2％-4％）“存在嚴(yán)重缺陷”。
到了 4 月，兩項(xiàng)新研究也提出了類似的觀點(diǎn)。
2020 年 4 月 17 日，斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)（成員包括上文提到的三位科研人員）題為 COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California（加州圣克拉拉縣新冠肺炎抗體血清流行病學(xué)調(diào)查）的論文在線發(fā)表于預(yù)印本平臺(tái) medRxiv。
該研究檢測(cè)了 3330 名成人和兒童血液中的抗體，其中 50 份血樣（1.5%）呈陽(yáng)性。
為使試驗(yàn)樣本與當(dāng)?shù)?span style="text-align: left;">人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)更好地匹配，研究人員調(diào)整了婦女和白人的比例，經(jīng)此調(diào)整，陽(yáng)性率從 1.5％ 升至 2.8％。
隨后，研究人員根據(jù)敏感性、特異性兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，又重新進(jìn)行了評(píng)估，最終得到的真實(shí)患病率在 2.49％ 和 4.16％ 之間，這表明當(dāng)?shù)丶s 48000-81000 感染，而截止預(yù)印本論文在線發(fā)表時(shí)，當(dāng)?shù)卮_診病例僅為 956，因此感染估計(jì)數(shù)比確診的病例高 50-85 倍。
基于此，研究人員估計(jì) COVID-19 感染致死率（IFR）為 0.12％-0.2％，而季節(jié)性流感致死率為 0.1%。
2020 年 4 月 20 日，加州洛杉磯縣公共衛(wèi)生部門在其官網(wǎng)宣布，與南加州大學(xué)合作進(jìn)行了一項(xiàng)研究，研究成果題為 Seroprevalence of SARS-CoV-2 Specific Antibodies Among Adults in Los Angeles County（洛杉磯縣成人中新型冠狀病毒特異性抗體的血清流行病學(xué)研究）。
研究人員估計(jì)，洛杉磯約 4.1％ 的成年人有抗體，2.8％-5.6％ 的成年人具有對(duì)新冠病毒抗體，也就是說(shuō)，洛杉磯約有 221000-442000 成年人感染了新冠病毒，這一數(shù)據(jù)比 4 月初報(bào)告的 7994 例確診病例數(shù)高 28-55 倍。與圣克拉拉研究一樣，這項(xiàng)研究表明 COVID-19 感染致死率處于 0.3％-0.13％，接近季節(jié)性流感致死率。
雷鋒網(wǎng)了解到，這兩項(xiàng)研究通過(guò)評(píng)估 COVID-19 分別在美國(guó)加州圣克拉拉和洛杉磯的真實(shí)傳播情況———其出發(fā)點(diǎn)毫無(wú)疑問(wèn)是正確的。通過(guò)研究，明確新冠疫情在當(dāng)?shù)氐恼鎸?shí)感染程度，自然有利于出臺(tái)政策、措施，對(duì)控制疫情的傳播作出努力，同時(shí)也能更好地評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度與死亡率。
由于美國(guó)的診斷測(cè)試非常有限，許多病例癥狀輕微、甚至是無(wú)癥狀感染，因此研究人員預(yù)計(jì)圣克拉拉和洛杉磯的新冠病毒感染人數(shù)都超出了預(yù)期，這一點(diǎn)不存在爭(zhēng)議。
真正存在爭(zhēng)議的是——研究者表示，COVID-19 的致命性遠(yuǎn)不及預(yù)期，而由于死亡人數(shù)增長(zhǎng)變化不大，COVID-19 與季節(jié)性流感的死亡率相近。而且，COVID-19 可能沒(méi)有季節(jié)性流感那么致命，并且目前采取的緩解措施無(wú)濟(jì)于事、沒(méi)有必要。
由于加州洛杉磯縣公共衛(wèi)生部門提供的數(shù)據(jù)不多，也幾乎沒(méi)有披露統(tǒng)計(jì)和方法方面的細(xì)節(jié)，因此學(xué)界主要分析的是圣克拉拉研究，不過(guò)多數(shù)人認(rèn)為洛杉磯研究也可能存在相似的缺陷。
且先不論上述研究結(jié)論，學(xué)術(shù)界認(rèn)為，圣克拉拉研究存在基本的計(jì)算錯(cuò)誤和選取樣本、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)時(shí)出現(xiàn)的偏差，主要有兩方面問(wèn)題：
第一，圣克拉拉研究對(duì)樣本的選擇不具有足夠的公平性：
研究是通過(guò) Facebook 廣告召集志愿者的，這就把測(cè)試樣本僅僅限定為 Facebook 用戶；
對(duì)樣本的檢測(cè)也都是通過(guò)設(shè)置駕車直通測(cè)試站點(diǎn)進(jìn)行的（如下），這就把測(cè)試樣本僅僅限定為方便駕駛的人群；
志愿者們通過(guò)自薦的方式參與測(cè)驗(yàn)，而招募廣告也帶有一種“參與檢測(cè)就能知道您的健康狀況，讓您和家人更安心”的意味，所以說(shuō)積極參與測(cè)驗(yàn)的志愿者可能都迫切地想知道自己是否感染上新冠病毒，這可能也會(huì)增加陽(yáng)性的比例，所以新冠肺炎的潛在確診數(shù)將會(huì)比實(shí)際情況更多。
更有甚者，據(jù)外媒 Buzzfeed News 披露，論文作者之一 Jay Bhattacharya 的妻子此前通過(guò)郵件，利用高中學(xué)生的名單招募其父母參與實(shí)驗(yàn)，這可能會(huì)進(jìn)一步使得結(jié)果產(chǎn)生偏差。而其研究團(tuán)隊(duì)對(duì)此也不予置評(píng)。
第二，學(xué)界最大的擔(dān)憂也許是，研究人員用于兩項(xiàng)研究的抗體測(cè)試并不準(zhǔn)確。
由于新冠疫情肆虐，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）允許廠商在沒(méi)有常規(guī)審查的情況下，在市場(chǎng)上出售檢驗(yàn)產(chǎn)品，研究團(tuán)隊(duì)使用的 Premier 檢驗(yàn)產(chǎn)品便是其中之一，并未經(jīng)過(guò)徹底的準(zhǔn)確性審查。實(shí)際上，F(xiàn)DA 此前甚至警告過(guò)相關(guān)人士要注意其局限性。
雷鋒網(wǎng)了解到，Premier 此前公開(kāi)了對(duì)陽(yáng)性、陰性樣品進(jìn)行測(cè)試從而確定其敏感性和特異性的方法，但研究人員在斯坦福大學(xué)進(jìn)行了自己的測(cè)試：
據(jù) Premier 的方法，檢驗(yàn)產(chǎn)品正確地識(shí)別了共 37 個(gè)已知陽(yáng)性樣本中的 25 個(gè)陽(yáng)性樣本。在斯坦福大學(xué)的測(cè)試中，產(chǎn)品在測(cè)試中正確識(shí)別了 160 個(gè)已知陽(yáng)性樣本中的 153 個(gè)，因此敏感度最有可能約為 80％（可能在 72.1％-87％）。
據(jù) Premier 的方法，檢驗(yàn)產(chǎn)品將 30 個(gè)已知陰性樣本全部正確識(shí)別出來(lái)。在斯坦福大學(xué)的測(cè)試中，該產(chǎn)品只能正確識(shí)別 371 個(gè)已知陰性樣品中的 369 個(gè)，因此認(rèn)為特異性約 99.5％（可能在 98.3％-99.9％）。
根據(jù)其對(duì)特異性的估計(jì)，只有 0.5％ 的檢測(cè)為假陽(yáng)性，但實(shí)際上該產(chǎn)品仍存在高達(dá) 1.7％ 假陽(yáng)性的可能性。如此說(shuō)來(lái)，上述圣克拉拉研究得到的 1.5％ 陽(yáng)性率（3330 份樣本中發(fā)現(xiàn) 50 例陽(yáng)性）意味著他們測(cè)出的陽(yáng)性結(jié)果有可能全部都是假陽(yáng)性，就算不是全部，其參考價(jià)值也可以說(shuō)非常差。
面對(duì)統(tǒng)計(jì)方法方面的質(zhì)疑，研究團(tuán)隊(duì)表示，目前正在重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并將很快發(fā)布結(jié)果。
當(dāng)前，這兩項(xiàng)研究在美國(guó)學(xué)術(shù)界飽受批評(píng)，從推特到博客都不乏爭(zhēng)議。
哥倫比亞大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家 Andrew Gelman 以很長(zhǎng)的篇幅提出了圣克拉拉研究存在的問(wèn)題，并在博客中直言：
我認(rèn)為該論文的作者們應(yīng)該向我們道歉，因?yàn)樽x這篇論文本質(zhì)上就是在浪費(fèi)時(shí)間和精力。它的主要賣點(diǎn)是一些數(shù)字，而這些數(shù)字都是錯(cuò)誤的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。如果是無(wú)意搞砸了，那不需要道歉；但犯了原本可以避免的錯(cuò)，就必須道歉。
18 世紀(jì)，英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家 Thomas Bayes 將歸納推理法用于概率論基礎(chǔ)理論，創(chuàng)立了貝葉斯統(tǒng)計(jì)理論，對(duì)于統(tǒng)計(jì)決策函數(shù)、統(tǒng)計(jì)推斷、統(tǒng)計(jì)的估算等做出了貢獻(xiàn)。
面對(duì)上述研究，瑞士巴塞爾大學(xué)（University of Basel）計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)家 Erik van Nimwegen 實(shí)驗(yàn)室更是發(fā)推特稱：
貝葉斯的墓碑下傳來(lái)了哭聲。
美國(guó)舊金山州立大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家 Pleuni Pennings 針對(duì)圣克拉拉研究，在博客中犀利地指出：
我們常說(shuō)，非常的主張需要非常的證據(jù)。然而，這篇論文的主張很獨(dú)特，而證據(jù)不是。而且，即使一篇研究論文出自名校，也不能保證這項(xiàng)研究就是靠譜的。
值得注意的是，學(xué)術(shù)論文在正式發(fā)表前，首先需要發(fā)表預(yù)印本，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的同行評(píng)審流程后，最終會(huì)正式發(fā)表。因此，預(yù)印本的研究結(jié)論不具有完全的可信度（即便是正式發(fā)表的論文也可能存在爭(zhēng)議）。
特殊時(shí)期涌現(xiàn)出的研究，很可能會(huì)讓我們無(wú)意間就掉進(jìn)了陷阱。對(duì)此，哈佛大學(xué)流行病學(xué)家 William Hanage 也建議：
不要輕信所謂的專業(yè)數(shù)據(jù)，要注重?cái)?shù)據(jù)來(lái)源，辨別相關(guān)論文究竟是預(yù)印本，還是已在知名期刊上正式發(fā)表。
引用來(lái)源：
[3]https://www.wsj.com/articles/is-the-coronavirus-as-deadly-as-they-say-11585088464
[4]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20062463v1.full.pdf
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