新冠病毒對(duì)人的感染，存在性別差異嗎？

在疫情中，一個(gè)引人關(guān)注的話題是：基于男女的性別不同，以及由此而來(lái)的人體構(gòu)造和生物層面的巨大差異，是否會(huì)對(duì)新冠肺炎的感染情況造成差異性的影響。在早前發(fā)表的論文中，研究者們對(duì)于不同性別人群新冠肺炎的發(fā)生率和死亡率的結(jié)論并不一致，有人認(rèn)為沒(méi)有差異，有人認(rèn)為女性更容易感染，有人認(rèn)為男性患者的死亡率要高于女性。 

現(xiàn)在，關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，有了更清晰、更具說(shuō)服力的的答案。

一項(xiàng)針對(duì) 77932 例患者的薈萃分析

3 月 30 日，在論文預(yù)印本網(wǎng)站 ArXiv 上，出現(xiàn)了一篇標(biāo)題為 Sex Differences in Severity and Mortality Among Patients With COVID-19: Evidence from PooledLiterature Analysis and Insights from Integrated Bioinformatic Analysism 的研究論文。

雷鋒網(wǎng)了解到，這篇論文是由來(lái)自上海長(zhǎng)海醫(yī)院的任善成教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的，文章（共同）作者為魏希夷、肖雨田、王建、陳銳、張威等。

該論文試圖通過(guò)匯集的文獻(xiàn)分析的證據(jù)，以及來(lái)自綜合性生物信息分析的洞察，來(lái)探尋 COVID-19患者嚴(yán)重程度和死亡率的性別差異。

可以說(shuō)，這是按照薈萃分析（ Meta-Analysis，一種將多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行定量合成分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）和系統(tǒng)回顧的要求，完成的首個(gè)針對(duì)新冠肺炎發(fā)病率/重癥率/死亡率與男女性別相關(guān)性的大數(shù)據(jù)分析研究。

根據(jù) BioArtReports 對(duì)論文的報(bào)道，該研究搜索到了包括預(yù)印版文章在內(nèi)的共 1561 篇文獻(xiàn)（截止日期為 2020 年 3 月 19 日），經(jīng)過(guò)多人獨(dú)立篩選后，最終有 39 項(xiàng)研究共 77932 例患者納入薈萃分析，其中男性為 41510 例，占比 53.3％，所有病例均來(lái)自于中國(guó)和日本、韓國(guó)、新加坡、意大利、英國(guó)等六個(gè)國(guó)家。

結(jié)果顯示，在所有病例的 39 項(xiàng)總體研究中，新冠病毒的男性發(fā)病率要顯著高于女性（OR = 1.12），其中來(lái)自中國(guó)人群的 34 項(xiàng)研究更是支持這一結(jié)論（OR=1.13）。

同時(shí)，共有 21 項(xiàng)和 8 項(xiàng)研究分別報(bào)告了重癥病例（包括 ICU 患者，ARDS 患者，重癥患者）數(shù)量和死亡病例數(shù)量，薈萃分析結(jié)果顯示：男性人群的重癥率（OR=1.63; 95%Cl=1.28-2.06）和病死率（OR=1.71;95%CI=1.51-1.93）同樣顯著高于女性。

進(jìn)一步的亞組分析還發(fā)現(xiàn)，在平均年齡小于 50 歲的患病人群中，不同性別患者的重癥比例差異并不明顯（OR=1.45；95％Cl=1.07-1.96）；而在平均年齡大于 50 歲的患病人群中，男性患者的重癥率要顯著高于女性患者（OR=1.94；95％Cl=1.16-3.26）。

由上述亞組分析可見(jiàn)，隨著患者年齡越大，男性的重癥比例要越高于女性，從而提示醫(yī)護(hù)人員在救治新冠肺炎患者的過(guò)程中應(yīng)當(dāng)更多的關(guān)注中老年男性人群。

總體來(lái)看，文章認(rèn)為，新型冠狀病毒肺炎在男性群體中的發(fā)病率、重癥率、和死亡率均要高于女性群體。 

"男女有別" 的生物學(xué)原因

那么，新冠肺炎為什么會(huì)出現(xiàn) “男女有別” 的情況呢？

雷鋒網(wǎng)此前曾報(bào)道，研究人員發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵，在于冠狀病毒的 S 蛋白（Spike Glycoprotein，刺突糖蛋白）與人體中的 ACE2 蛋白（Angiotensin-converting enzyme 2，中文全稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2）的結(jié)合——準(zhǔn)確地說(shuō)，是病毒的 S 蛋白“劫持” 了原本是控制血壓的 ACE2，通過(guò)與它的結(jié)合入侵人體并誘發(fā)感染。

然而，根據(jù) Cell 雜志在 3 月發(fā)布的研究成果，新冠病毒（SARS-CoV-2）在激活其 S 蛋白的過(guò)程中，需要利用人體細(xì)胞中的一種蛋白酶——也就是絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2。

此處的重點(diǎn)在于：TMPRSS2 作為促進(jìn)男性前列腺癌發(fā)生的關(guān)鍵分子，受到人體內(nèi)雄激素的正向調(diào)控——由此，任善成教授團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，造成新冠肺炎 “男女有別” 的重要因素，是男性體內(nèi)較高的雄激素水平及其對(duì)病毒入侵關(guān)鍵分子的調(diào)控。

研究者通過(guò)對(duì)肺部單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)以及其它重要數(shù)據(jù)庫(kù)的分析發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與 SARS-CoV-2 病毒感染相關(guān)的肺部 ACE2 關(guān)鍵特征。

1、單細(xì)胞 RNA-seq 分析顯示，能夠表達(dá) ACE2 的 II 型肺泡細(xì)胞（AT2）在男性肺部中的數(shù)量要顯著高于女性，也就是說(shuō)病毒可以攻擊的宿主細(xì)胞數(shù)量在男性中要比女性多；同時(shí)，前列腺和睪丸的單細(xì)胞 RNA-seq 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn) ACE2 在這兩個(gè)男性特有器官中普遍表達(dá)，提示前列腺和睪丸可能是 SARS-Cov-2 感染男性人群的潛在目標(biāo)。

之前 3 月 12 日，湖北省人民政府網(wǎng)站刊文《感染新冠肺炎的適齡男性應(yīng)進(jìn)行生育力檢查》，正是基于相同的原因。 

2、雄激素受體可以直接正向調(diào)控ACE2的表達(dá)。分析發(fā)現(xiàn)，雄激素受體（AR）與 ACE2 呈共表達(dá)模式；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，雄激素受體與 ACE2 和 TMPRSS2 的表達(dá)呈正相關(guān)這一現(xiàn)象，普遍存在于人體的多個(gè)組織器官中，而雄激素被剝奪之后，ACE2 和 TMPRSS2 的表達(dá)也隨之下調(diào)；另外，進(jìn)一步提示雄激素受體可能與 ACE2 上游的增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合而促進(jìn) ACE2 的表達(dá)。 

3、分析發(fā)現(xiàn)，不少促炎細(xì)胞因子和趨化因子在男性人群中呈現(xiàn)優(yōu)勢(shì)表達(dá)，特別是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的核心因子 IL‐6 的受體 IL6ST 在男性肺部多個(gè)細(xì)胞中高表達(dá)，提示男性更易發(fā)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”而導(dǎo)致新冠肺炎病情惡化。而一些針對(duì)病毒感染發(fā)揮保護(hù)作用的 CCL2，CCL3，CCL4 等細(xì)胞因子則在女性人群中呈高表達(dá)。

4、男性肺部微環(huán)境中 T 細(xì)胞（可發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能）相較于女性對(duì)病毒殺傷能力更弱。這種基于性別的天然免疫反應(yīng)差異導(dǎo)致了男性肺部細(xì)胞抵抗病毒攻擊的能力弱于女性。

以上四點(diǎn)結(jié)合起來(lái)，就客觀上解釋了男性新冠肺炎的發(fā)病率和死亡率均要高于女性的生物學(xué)原因。

BioArtReports 表示，這項(xiàng)研究首次通過(guò)大樣本薈萃分析清晰證實(shí)了男性在新冠肺炎的發(fā)病率、重癥率、以及死亡率上均要高于女性。同時(shí)，它還揭露了背后的生物學(xué)原因，證明了新冠病毒入侵的關(guān)鍵分子 ACE2 因受到雄激素受體的正向調(diào)控，在男性肺細(xì)胞的表達(dá)和分布要高于女性；以及男性肺細(xì)胞受到病毒攻擊時(shí)自身免疫反應(yīng)相較于女性更弱等特征。 

這些都指向了一個(gè)簡(jiǎn)單的結(jié)論：在新冠病毒面前，男性比女性更加脆弱。

雷鋒網(wǎng)總結(jié)

其實(shí)，在這個(gè)論文之前，在男女性別差異與新冠肺炎的關(guān)聯(lián)上，已經(jīng)有所研究。

其中，在 2 月中旬，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）發(fā)布的疫情統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，截至 2 月 11 日的全國(guó)新冠肺炎確診 44672 例中，全國(guó)數(shù)據(jù)中 51.4% 的患者是男性；由于男女性別比接近 1:1，CDC 認(rèn)為，新冠肺炎并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的性別傾向。

但同時(shí)，CDC 這份報(bào)告也顯示，男性患者在死亡率上明顯高于與女性，前者的死亡率為 2.8%，后者僅為 1.7%。

3 月初，武漢大學(xué)人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本平臺(tái) SSRN 上發(fā)布的一項(xiàng)研究，給出了新的看法。具體來(lái)看，研究者分析自 1 月 1 日至 29 日的 6013 份病例數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) 55.9% 的患者為男性；進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的患者中，則有 58.8% 為男性。

也就是說(shuō)，男性不僅更容易感染新冠病毒，而且似乎癥狀更嚴(yán)重。 

另外，雷鋒網(wǎng)注意到，在這份研究所確認(rèn)的 67 例無(wú)癥狀感染者中，有 47 位為女性，這表明女性在無(wú)癥狀感染中也占很大比例——研究者推測(cè)，感染者的性別差異，可能并不是因?yàn)椴《靖矚g感染男性，而是由于男女對(duì)病毒的抵抗力不同。

如今，伴隨著任善成教授團(tuán)隊(duì)論文成果的發(fā)表，新冠肺炎與男女性別差異的關(guān)系，似乎有了更加明晰、更據(jù)論證意義的解讀。

最后一問(wèn)：對(duì)于這份解讀，你覺(jué)得靠譜嗎？

本文參考來(lái)源：

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/ru8ygv3y9UF1q8zCo1wRZQ

[2] https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30229-4.pdf

[3] https://arxiv.org/pdf/2003.13547.pdf

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